中国重症肌无力诊疗指南2025版

中国重症肌无力诊疗指南2025版一、概述重症肌无力（myastheniagravis,MG）是一种由乙酰胆碱受体抗体（acetylcholinereceptorantibody,AChR-Ab）等致病性抗体介导、细胞免疫依赖、补体参与，累及神经肌肉接头突触后膜，导致神经肌肉接头传递障碍的获得性自身免疫性疾病。我国MG发病率约为0.68/10万·年，患病率约为15~20/10万，近年来呈现逐年上升趋势，40岁之前女性发病率高于男性，40~60岁男女发病率相近，60岁之后男性发病率略高于女性。二、诊断与分类分型（一）诊断流程1.临床疑诊：患者出现波动性骨骼肌无力，活动后加重、休息后减轻，晨轻暮重，符合以下表现之一即可疑诊：①眼外肌受累：单侧或双侧眼睑下垂、复视，伴或不伴眼肌以外的骨骼肌无力；②肢体肌无力：近端重于远端，重复动作后加重；③延髓肌受累：吞咽困难、构音障碍、饮水呛咳；④呼吸肌受累：活动后胸闷气短，严重者出现静息下呼吸困难。2.辅助检查确诊：（1）药理学试验：新斯的明试验为首选诊断试验，成人肌肉注射硫酸新斯的明1.5mg，可同时肌肉注射阿托品0.5mg对抗毒蕈碱样不良反应，注射后30分钟、45分钟、60分钟分别评估肌力变化，阳性率约为85%~90%；腾喜龙试验适用于起效快、症状轻的眼肌型MG，成人静脉注射腾喜龙10mg，先注射2mg观察30秒无不良反应再注射8mg，1分钟内肌力改善为阳性，该试验存在诱发严重心动过缓、心脏骤停的风险，需备好急救设备，禁用于合并严重心脏病患者。（2）血清抗体检测：①AChR-Ab：MG诊断的标志性抗体，全身型MG阳性率约为80%~85%，眼肌型MG阳性率约为50%~60%，抗体滴度与部分亚组病情严重程度存在相关性；②肌肉特异性激酶抗体（muscle-specifickinaseantibody,MuSK-Ab）：占AChR-Ab阴性MG的10%~20%，多累及延髓肌、呼吸肌，临床症状较重，合并胸腺瘤比例低；低密度脂蛋白受体相关蛋白4抗体（LRP4-Ab）：占AChR-Ab阴性MG的2%~10%，多为轻型，预后较好；③横纹肌抗体（titin-Ab、ryR-Ab）：对合并胸腺瘤、晚发型MG有辅助诊断价值，阳性提示预后较差。所有疑诊患者均需行上述抗体检测，AChR-Ab阴性者进一步检测MuSK-Ab、LRP4-Ab。（3）电生理检查：重复神经电刺激（repetitivenervestimulation,RNS）：低频（3Hz、5Hz）RNS波幅递减超过10%~15%为阳性，全身型MG阳性率约为70%~80%，眼肌型MG阳性率约为30%~50%；单纤维肌电图（single-fiberelectromyography,SFEMG）：对MG诊断敏感性最高，眼肌型MG阳性率可达90%以上，抗体及RNS阴性的疑诊患者需行SFEMG检查，颤抖增宽伴阻滞为阳性。3.病因分层评估：确诊MG后常规行胸部增强CT或MRI检查，明确是否合并胸腺瘤或胸腺增生，胸腺异常比例约为60%~70%，其中胸腺瘤约占10%~15%；对于40岁以上、合并其他自身免疫症状的患者，需完善甲状腺功能、甲状腺抗体、抗核抗体等检查，排查合并其他自身免疫疾病；对怀疑遗传性肌无力的年轻患者，可行基因检测鉴别先天性肌无力综合征。（二）分类分型1.病因学分型：①自身免疫性MG：约占95%，包括胸腺相关型、非胸腺相关型；②先天性肌无力综合征：约占5%，为遗传性疾病，婴幼儿起病，抗体阴性；③肌无力综合征：Lambert-Eaton肌无力综合征，为突触前膜病变，需鉴别。2.Osserman改良分型（临床常用）：Ⅰ型（眼肌型）：仅眼外肌受累，占我国MG患者的30%~40%；ⅡA型（轻度全身型）：四肢轻度受累，可合并眼外肌受累，无延髓肌受累，生活可自理，占25%~30%；ⅡB型（中度全身型）：四肢、眼外肌受累，同时合并延髓肌受累，表现为吞咽困难、构音障碍，生活部分不能自理，占20%~25%；Ⅲ型（急性重度型）：起病数周内进展至呼吸肌受累，需要机械通气，常需气管切开，占5%~10%；Ⅳ型（迟发重度型）：起病2年以上，逐渐进展至呼吸肌受累，需要机械通气，占5%~10%。3.MGFA临床分型（国际通用）：Ⅰ型：任何眼肌无力，无其他肌群受累；Ⅱ型：眼外肌以外肌群轻度无力；Ⅲ型：眼外肌以外肌群中度无力；Ⅳ型：眼外肌以外肌群重度无力；Ⅴ型：需要气管插管维持呼吸，鼻胃管喂养者归为Ⅳ级。三、病情评估（一）症状评估采用重症肌无力定量评分（quantitativemyastheniagravisscore,QMG）和重症肌无力日常生活能力评分（myastheniagravisactivitiesofdailylivingscore,MG-ADL）：QMG满分为39分，0分：正常；1~9分：轻度；10~19分：中度；≥20分：重度；MG-ADL满分为24分，0~6分：轻度；7~12分：中度；13~24分：重度，上述评分作为疗效判断基线，治疗后每1~3个月评估1次。（二）危象风险评估存在以下危险因素之一者为危象高风险人群：①MuSK-Ab阳性MG；②累及延髓肌、呼吸肌的Ⅲ/Ⅳ型MG；③术前合并肺功能下降；④近期使用氨基糖苷类抗生素、β受体阻滞剂等影响神经肌肉传递的药物；⑤近期感染、手术应激，危象发生率约15%~20%，高风险人群需密切监测呼吸功能、血氧饱和度。四、治疗（一）治疗原则根据分型、分期、患者年龄、合并症、生育需求制定个体化方案：眼肌型MG需评估进展为全身型的风险，高风险者尽早启动免疫治疗；全身型MG需长期维持免疫治疗，快速改善症状，预防危象发生；危象患者需尽快启动急救治疗，稳定呼吸循环；难治性MG需选择二线或三线治疗方案。（二）对症治疗溴吡斯的明为首选对症治疗药物，作用于胆碱酯酶，延长乙酰胆碱作用时间改善症状。成人起始剂量为60mg/次，每4~6小时1次，根据症状调整剂量，最大剂量不超过480mg/日，过量可导致胆碱能危象，表现为腹痛、腹泻、出汗、肌束颤动，甚至呼吸困难加重。眼肌型MG可单独使用溴吡斯的明，全身型MG需联合免疫治疗，仅作为辅助用药。（三）免疫治疗1.一线免疫治疗（1）糖皮质激素：适用于所有类型MG，可快速诱导症状缓解，有效率约为70%~80%。推荐方案：①大剂量冲击序贯递减方案：用于中重度全身型MG、肌无力进展较快者，甲基泼尼松龙1000mg/日静脉滴注，连用3天，之后改为500mg/日连用2天，之后改为口服泼尼松1mg/kg/日（最大量60mg/日），症状缓解后逐渐减量，每2~4周减量5~10mg，减至20mg/日后每4~8周减量2.5~5mg，最终以5~10mg/日维持长期治疗；②小剂量递增方案：用于轻症MG、合并糖尿病高血压等基础疾病的老年患者，泼尼松10~20mg/日起始，每周递增5~10mg至40~60mg/日，之后减量同前。糖皮质激素治疗初期约10%~20%患者可出现一过性症状加重，甚至诱发危象，需提前告知，中重度患者可联合丙种球蛋白冲击预防加重。不良反应包括：血糖升高、血压升高、骨质疏松、消化道溃疡、感染风险增加，长期用药需补充钙剂和维生素D，监测血糖血压。（2）胆碱酯酶抑制剂联合糖皮质激素疗效不佳、激素减量后复发、不能耐受激素不良反应的患者，尽早加用硫唑嘌呤，硫唑嘌呤是MG一线免疫抑制剂，起效时间约3~6个月，长期缓解率约为60%~70%，起始剂量50mg/日，逐渐加量至2~3mg/kg/日，分2次口服，用药期间需监测血常规、肝功能，白细胞低于4×10^9/L时需减量，低于3×10^9/L时停药。2.二线免疫治疗（1）他克莫司：起效快（约2~4周），激素sparing作用明确，适用于激素减量困难、硫唑嘌呤不耐受的患者，剂量为0.05~0.1mg/kg/日，分2次空腹口服，维持血药浓度5~10ng/mL，不良反应包括血糖升高、肾功能异常、高血压，用药期间需监测血糖、肾功能、血药浓度，有效率约为70%~80%。（2）环孢素A：适用于硫唑嘌呤不耐受的患者，剂量为3~5mg/kg/日，分2次口服，维持血药浓度100~200ng/mL，不良反应包括肾功能损害、高血压、多毛，用药期间需监测肾功能、血压，长期用药肾损伤发生率约为10%~15%。（3）吗替麦考酚酯：不良反应轻微，适用于需要长期维持治疗、不能耐受硫唑嘌呤不良反应的患者，起始剂量500mg/日，逐渐加量至1~2g/日，分2次口服，起效时间约2~3个月，长期缓解率约为60%~70%，不良反应主要为胃肠道反应、轻度骨髓抑制。（4）利妥昔单抗：抗CD20单克隆抗体，适用于AChR-Ab阴性、MuSK-Ab阳性、难治性MG，诱导治疗方案为375mg/m^2体表面积静脉滴注，每周1次，连用4次，或1000mg静脉滴注，每2周1次，连用2次，维持治疗每6个月重复1次，或根据B细胞计数调整，B细胞恢复后重复给药，MuSK-Ab阳性MG长期缓解率可达70%~80%，不良反应包括输液反应、低丙种球蛋白血症、感染风险轻度升高，用药前需预防性给予抗组胺药、糖皮质激素预防输液反应。3.急性发作与危象急救治疗（1）静脉注射免疫球蛋白（intravenousimmunoglobulin,IVIG）：用于MG急性加重、术前准备、危象治疗，剂量为2g/kg，分2~5天输注，有效率约为70%~80%，起效时间约3~5天，疗效维持约1~2个月，不良反应轻微，包括过敏、溶血、肾功能损害、血栓事件，高血栓风险患者需谨慎使用。（2）血浆置换（plasmaexchange,PE）：用于MG急性加重、危象、IVIG无效的患者，可快速清除致病性抗体，起效快于IVIG，每次置换血浆量2~3L，隔日1次，连用3~5次，疗效维持约1~2个月，不良反应包括过敏、低血压、电解质紊乱、感染，合并严重凝血功能障碍、低血压患者禁用。（3）危象处理：MG危象指呼吸肌严重受累导致急性呼吸衰竭，需要机械通气，分为肌无力危象（最常见，占90%以上，为疾病本身进展或治疗不足导致）、胆碱能危象（溴吡斯的明过量导致）、反拗危象（治疗过程中突然对药物无反应）。处理原则：①立即给予气道支持，氧分压低于60mmHg、二氧化碳分压高于50mmHg、呼吸频率大于30次/分者及时气管插管机械通气；②停用可疑药物（胆碱能危象立即停用溴吡斯的明）；③尽快给予IVIG或PE；④合并感染者积极使用敏感抗生素，避免使用氨基糖苷类、喹诺酮类等影响神经肌肉传递的药物；④待呼吸功能稳定后，逐渐调整长期免疫治疗方案。（四）胸腺治疗1.胸腺切除术：适用于①合并胸腺瘤的所有MG患者，无论分型均需手术切除，胸腺瘤为低度恶性，完整切除可改善MG症状，降低复发率；②AChR-Ab阳性的非胸腺瘤全身型MG患者，胸腺切除术可提高缓解率，降低长期激素用量，推荐确诊后尽早手术；③眼肌型MG合并胸腺异常、药物治疗效果不佳、进展为全身型高风险者，可考虑胸腺切除术。手术方式优先选择胸腔镜胸腺切除术，创伤小、恢复快，完全切除胸腺及周围脂肪组织，手术总有效率约为60%~80%，术后5年完全缓解率约为30%~50%。术后需继续维持免疫治疗，根据症状逐渐减药，不可立即停药。2.胸腺放疗：用于不能耐受手术的胸腺瘤MG患者，或术后残留胸腺瘤的辅助治疗。（五）难治性MG治疗难治性MG定义为：足剂量、足疗程一线免疫治疗后，QMG评分仍≥15分，或需要持续大剂量激素维持，或反复发生危象，占MG患者的10%~15%。推荐治疗方案：①利妥昔单抗：优先推荐，尤其是MuSK-Ab阳性患者；②长效IVIG：每3~4周输注1次维持治疗，适合反复复发的患者；③efgartigimod（FcRn拮抗剂）：新型靶向治疗，可降低致病性IgG抗体水平，获批用于成人全身型MG，给药方案为第1周400mg，第2、3、4周每周10mg/kg，每12周为一个循环，疗效优于安慰剂，可显著改善QMG评分，不良反应轻微，感染发生率与安慰剂相当，为难治性MG一线新型治疗选择；④efalizumab（抗CD11a抗体）、依库珠单抗（抗C5抗体）：用于补体介导的难治性MG，可显著改善症状，适用于其他治疗无效的患者。五、特殊人群管理（一）儿童MG儿童MG约占我国MG患者的10%~15%，90%以上为眼肌型，约30%可自发缓解，治疗首选溴吡斯的明，症状控制不佳者加用小剂量糖皮质激素，不推荐早期使用强烈免疫抑制剂，难治性儿童MG可考虑利妥昔单抗，胸腺切除术需严格掌握适应症，仅用于合并胸腺瘤、药物治疗无效的全身型儿童MG。（二）育龄期MG1.备孕：病情控制稳定（QMG评分≤5分，激素减至泼尼松≤10mg/日，停用免疫抑制剂3~6个月）可备孕；病情活动期不建议备孕，妊娠可加重约20%~30%患者的病情，也可使30%~40%患者病情缓解。2.妊娠期间用药：优先选择泼尼松、硫唑嘌呤（FDA妊娠分级B级），避免使用环磷酰胺、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤等致畸药物，利妥昔单抗仅用于病情严重必须用药的患者，溴吡斯的明可安全使用，IVIG、PE可用于急性加重，对胎儿无明显不良影响。3.分娩：优先推荐阴道分娩，产程中需要加强监护，必要时改为剖宫产，新生儿约10%~15%可出现一过性肌无力，为母体抗体通过胎盘进入胎儿导致，多在2~4周内自行缓解，严重者需要呼吸机支持和溴吡斯的明