中国自身免疫性脑炎诊疗指南

中国自身免疫性脑炎诊疗指南一、概述自身免疫性脑炎（autoimmuneencephalitis,AE）泛指一类由自身免疫机制介导的脑炎，临床以急性或亚急性发作的认知障碍、精神行为异常、癫痫发作、言语障碍、运动障碍、不自主运动、意识水平下降与自主神经功能障碍为主要表现。我国AE占所有脑炎的20.2%，抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）脑炎是我国最常见的AE类型，占所有AE的51.4%~80.3%。随着中枢神经系统（CNS）自身抗体检测技术的推广，我国AE诊断率逐年提升，但仍存在早期识别不足、误诊率高的问题，本指南基于我国AE诊疗研究数据，结合国际最新共识，制定符合我国临床实际的诊疗规范。二、分类与发病机制（一）分类根据抗神经抗体的类型和受累部位，AE可分为三类：1.抗细胞表面抗原/突触蛋白抗体相关AE：最常见，包括抗NMDAR脑炎、抗富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1（LGI1）脑炎、抗γ-氨基丁酸B型受体（GABA_BR）脑炎、抗α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体（AMPAR）脑炎、抗接触蛋白相关蛋白2（CASPR2）脑炎等，此类抗体多具有直接致病性，治疗反应较好。我国此类AE占所有AE的93.2%，其中抗NMDAR脑炎占第一位，其次为抗LGI1脑炎、抗GABA_BR脑炎。2.抗细胞内抗原抗体相关AE：包括抗Hu、抗Yo、抗Ma2抗体脑炎等，多合并肿瘤，抗体本身不直接致病，多为细胞毒性T细胞介导的神经元损伤，治疗反应较差。3.系统性自身免疫疾病相关AE：继发于系统性红斑狼疮、干燥综合征、桥本脑病等系统性自身免疫病，属于系统性疾病的CNS受累表现。（二）发病机制1.体液免疫：抗细胞表面抗原/突触蛋白抗体可直接结合神经元表面的抗原蛋白，导致受体内化、功能丧失，破坏突触传递，引发神经功能障碍，此类疾病在抗体清除后神经功能多可恢复。2.细胞免疫：抗细胞内抗原相关AE主要由CD8+细胞毒性T细胞介导神经元杀伤，神经元坏死不可逆，预后较差。3.肿瘤触发：约40%~60%的AE合并肿瘤，肿瘤细胞表达与神经元抗原相同的交叉抗原，触发自身免疫反应产生抗神经抗体，即副肿瘤性AE；我国抗NMDAR脑炎合并畸胎瘤比例约为24.5%~46.0%，显著低于欧美国家报道的58%，年轻女性患者合并畸胎瘤比例显著高于男性和老年患者。三、临床表现AE多呈急性或亚急性起病，<3个月内进展至高峰，我国AE患者中位起病年龄为40岁，不同抗体类型AE的临床特点存在差异：（一）通用核心临床表现1.认知障碍：最常见，发生率约82%~93%，以近事记忆减退最为突出，严重者可出现全面认知减退，最终进展为痴呆。2.精神行为异常：发生率约75%~85%，表现为烦躁、易怒、胡言乱语、幻觉、妄想、人格改变、行为冲动，部分患者以精神症状首发，常被误诊为精神分裂症、病毒性脑炎。我国数据显示，约12%的抗NMDAR脑炎初诊误诊为原发性精神疾病。3.癫痫发作：发生率约60%~80%，不同类型AE好发不同癫痫发作形式，抗LGI1脑炎常以面臂肌张力障碍发作（faciobrachialdystonicseizures,FBDS）为特征性表现，发生率约48%~68%，发作持续数秒，频繁发作，对抗癫痫药物反应差，多早于认知障碍出现。4.运动障碍与不自主运动：抗NMDAR脑炎患者常见，表现为口面部不自主运动（撅嘴、咀嚼、舔舌）、肢体肌张力障碍、舞蹈样动作，严重者可出现运动不能、强直发作。5.意识与自主神经功能障碍：重症患者可出现嗜睡、昏睡甚至昏迷；抗NMDAR脑炎常见自主神经功能障碍，表现为心动过速/过缓、血压波动、中枢性低通气、多汗、尿潴留，我国重症抗NMDAR脑炎中自主神经功能障碍发生率约为52%，约18%需要气管插管机械通气。（二）常见类型AE特异性临床特点1.抗NMDAR脑炎：我国最常见AE，各年龄段均可发病，18岁以下儿童占比约30%，临床多表现为“脑炎-精神症状-不自主运动-中枢性低通气”的进展过程，约25%患者合并肿瘤，以年轻女性卵巢畸胎瘤最为常见，儿童合并肿瘤比例<5%。2.抗LGI1脑炎：好发于中老年男性，我国中位发病年龄56岁，约60%患者出现特征性FBDS，40%~60%患者出现低钠血症（因抗LGI1抗体同时影响肾小管钠通道），合并胸腺瘤、小细胞肺癌比例约10%~15%，癫痫发作和认知障碍对激素治疗反应好，复发率约10%~20%。3.抗GABA_BR脑炎：以难治性癫痫持续状态为突出表现，发生率约50%，约40%~60%合并小细胞肺癌，我国小细胞肺癌合并比例约为38%，早于肺癌诊断中位时间约6个月，部分患者可同时合并抗Hu抗体阳性。4.抗CASPR2脑炎：表现为边缘性脑炎，可合并周围神经高兴奋性（Isaacs综合征）、肌阵挛，约20%~30%合并胸腺瘤，男性多见，对治疗反应较好。5.抗AMPAR脑炎：主要表现为边缘性脑炎，认知障碍突出，约70%合并胸腺瘤、小细胞肺癌或乳腺癌，多为慢性或亚急性起病，复发率约30%。四、辅助检查（一）脑脊液检查脑脊液检查是AE鉴别诊断必需项目，绝大多数AE患者脑脊液存在异常：1.常规生化：约60%~80%患者出现脑脊液白细胞轻度升高，多为（10~50）×10⁶/L，超过100×10⁶/L少见；约30%患者出现脑脊液蛋白轻度升高，葡萄糖含量多正常，可用于与病毒性脑炎、结核性脑膜炎鉴别。2.脑脊液细胞学：多呈淋巴细胞为主的炎症反应，部分可见浆细胞、激活单核细胞，排除肿瘤细胞、感染病原体。3.自身抗体检测：脑脊液抗体检测的敏感性和特异性显著高于血清，我国多中心研究显示，血清抗NMDAR抗体阴性而脑脊液抗体阳性的病例占所有抗NMDAR脑炎的12.5%，因此建议高度怀疑AE时必须同时检测脑脊液和血清抗体，避免漏诊。抗体检测优先推荐基于细胞底物的实验（CBA）法，间接免疫荧光法（IIF）可作为初筛，敏感性低于CBA法。（二）影像学检查1.头颅MRI：约60%~80%的AE患者头颅MRI存在异常，典型表现为边缘系统（颞叶内侧、海马）T2/FLAIR序列高信号，无明显增强效应；抗NMDAR脑炎多为多发皮质/皮质下FLAIR高信号，可累及基底节、小脑、脑干，约20%~30%抗NMDAR脑炎头颅MRI完全正常；我国数据显示，病程1个月内头颅MRI正常的AE占18.2%，不能因MRI正常排除AE诊断。PET-CT对AE的辅助诊断价值高于MRI，约80%MRI正常的AE患者可发现颞叶或全脑代谢异常，对于不典型病例可推荐。2.全身肿瘤筛查：AE患者必须进行肿瘤筛查，我国推荐方案：所有患者常规行胸部CT、腹部CT、盆腔超声检查；年轻女性患者常规行盆腔增强MRI或CT排查卵巢畸胎瘤，对超声阴性的可疑患者推荐进一步行全身PET-CT检查；对于抗GABA_BR、抗Hu、抗Ma2抗体阳性患者，PET-CT排查肿瘤的敏感性可达90%以上，优先推荐。（三）脑电图检查约80%以上AE患者存在脑电图异常，多表现为弥漫性慢波，部分可出现癫痫样放电；抗NMDAR脑炎患者可出现极度delta刷状波，对诊断有提示价值，发生率约20%~30%；癫痫发作患者必须行脑电图检查明确放电起源，鉴别发作性事件性质。（四）其他检查怀疑系统性自身免疫病相关AE者，需完善抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗SSA/SSB抗体、甲状腺功能及抗甲状腺抗体（抗甲状腺过氧化物酶抗体、抗甲状腺球蛋白抗体）等检查；对于怀疑感染性脑炎的患者，需完善脑脊液病毒核酸、细菌涂片培养、结核分枝杆菌PCR等检查，排除感染性病因。五、诊断与鉴别诊断（一）诊断标准1.疑似诊断：满足以下3项可临床疑似AE：（1）急性或亚急性起病（3个月内进展至高峰）；（2）存在以下核心症状至少1项：①认知障碍；②精神行为异常；③癫痫发作；④不自主运动；⑤自主神经功能障碍；（3）排除其他明确病因：①脑脊液白细胞正常且影像学无典型感染表现，不支持病毒性脑炎；②无中毒、代谢性脑病证据；③排除急性脑梗死、中枢神经系统肿瘤、线粒体脑病等疾病。对于存在以下情况者需高度怀疑AE：（1）青年患者无诱因出现新发精神症状、认知障碍；（2）难治性癫痫持续状态，排除感染、占位等病因；（3）面臂肌张力障碍发作；（4）自身免疫病患者出现新发神经精神症状；（5）肿瘤患者出现不明原因脑炎。2.确诊诊断：满足疑似诊断标准，同时满足以下任意1项即可确诊：（1）脑脊液检测到抗神经细胞表面/突触抗原抗体阳性，排除血清假阳性；（2）抗细胞内抗原抗体阳性合并肿瘤，且符合对应临床表型；（3）系统性自身免疫病相关AE，合并对应自身抗体阳性，符合临床表型；（4）高度疑似病例，血清阴性但脑脊液抗体阳性，仍可确诊；抗体阴性但临床高度符合、对免疫治疗反应好，排除其他病因，可诊断为抗体阴性AE。我国多中心数据提示：约8%~10%的临床符合AE的患者抗体检测为阴性，其中部分为检测方法假阴性，部分为尚未发现的新型抗体，不能因抗体阴性排除AE诊断。（二）鉴别诊断1.病毒性脑炎：急性起病，发热更常见，脑脊液白细胞多显著升高，病毒核酸检测阳性；单纯疱疹病毒性脑炎多累及颞叶内侧，常伴出血坏死，MRI可见DWI高信号，可合并出血，AE多无出血，可鉴别；部分病毒性脑炎可诱发自身免疫性脑炎，即感染后AE，若病毒清除后仍持续进展，需及时检测抗神经抗体，明确合并AE可能。我国数据显示，约15%的单纯疱疹病毒性脑炎发病后2~4周出现继发抗NMDAR脑炎，需警惕。2.原发性精神疾病：以精神症状首发的AE易误诊为精神分裂症、心境障碍，鉴别要点：AE多急性起病，病程短，多伴随认知障碍、记忆力下降、癫痫发作或不自主运动，可有发热、脑脊液异常，原发性精神疾病多慢性进展，无神经系统局灶体征、脑脊液及影像学异常。3.中枢神经系统淋巴瘤：可表现为颅内多发病灶，认知障碍，类似AE，但淋巴瘤多呈占位效应，MRI可见明显增强，脑脊液细胞学可发现肿瘤细胞，PET-CT代谢显著高于AE，可鉴别。4.克雅病：快速进展性痴呆，肌阵挛，脑电图可见三相波，脑脊液14-3-3蛋白阳性，AE无典型周期性三相波，抗神经抗体可阳性，对免疫治疗有反应，可鉴别。六、治疗AE治疗分为一线免疫治疗、二线免疫治疗、长程免疫治疗和肿瘤治疗四个部分，治疗原则：尽早启动免疫治疗，同时排查肿瘤，合并肿瘤者积极切除肿瘤。（一）一线免疫治疗一线免疫治疗为所有AE确诊患者的首选方案，方案为：1.糖皮质激素：甲基泼尼松龙冲击治疗，剂量为1000mg/d，静脉滴注，连用3~5天，后续改为泼尼松1mg/(kg·d)口服，逐渐减量，总疗程4~6个月；对于轻症患者，可直接口服泼尼松治疗；我国临床研究显示，早期激素冲击治疗可将抗NMDAR脑炎的良好预后率提升15%~20%。2.静脉注射免疫球蛋白（IVIG）：剂量为0.4g/(kg·d)，连用3~5天，适合合并感染、不能耐受激素冲击的患者，推荐激素联合IVIG用于重症AE患者，我国多中心研究显示，联合治疗的重症患者预后优于单药治疗。3.血浆置换（PE）：每周2~3次，共3~5次，适合重症AE、抗体滴度高、一线药物治疗效果不佳的患者，可快速清除循环中的自身抗体，我国研究显示，重症抗NMDAR脑炎早期接受血浆置换可缩短机械通气时间，降低病死率。一线免疫治疗总疗程为1~2周，治疗后评估疗效，若治疗2周后症状无改善甚至进展，判定为一线治疗无效，启动二线免疫治疗。（二）二线免疫治疗二线免疫治疗用于一线治疗无效的AE患者，也可用于重症AE患者早期联合治疗：1.利妥昔单抗：抗CD20单克隆抗体，清除B细胞，为我国AE二线治疗首选方案，剂量为375mg/m²/次，每周1次，共4次；或1000mg/次，间隔2周重复1次，后续可每6个月重复给药，维持B细胞清除状态；我国研究显示，一线治疗无效的AE患者接受利妥昔单抗治疗后，约65%~70%可获得良好预后，不良反应主要为轻度输液反应，感染发生率约8%，严重感染少见。2.静脉环磷酰胺：剂量为750mg/m²，每3~4周1次，多用于利妥昔单抗无效的患者，可与激素联合使用，不良反应主要为骨髓抑制、出血性膀胱炎、性腺抑制，长期使用需监测不良反应。（三）长程免疫治疗长程免疫治疗用于复发型AE、一线治疗无效的AE，以及抗体持续阳性的患者：常用方案：吗替麦考酚酯，1~2g/d口服；硫唑嘌呤，50~100mg/d口服；维持时间≥1年，定期监测血常规、肝肾功能；复发风险高的患者可延长维持治疗至2~3年。我国数据显示，长程免疫治疗可将AE复发率从28%降低至9%，显著改善长期预后。（四）肿瘤治疗合并肿瘤的AE患者，首选手术切除肿瘤，术后辅助放化疗，切除肿瘤后多数患者神经症状可快速缓解，无需额外增加免疫治疗强度；对于未发现肿瘤的副肿瘤性AE，需每6个月复查肿瘤，随访2年，我国推荐对于抗Hu、抗GABA_BR抗体阳性患者，至少随访2年，每半年复查一次肿瘤筛查。（五）对症支持治疗1.癫痫发作：首选抗癫痫药物治疗，AE相关癫痫对免疫治疗反应好，症状缓解后可逐渐减量停药，无需长期维持；合并FBDS的患者，抗癫痫药物效果差，需尽早启动免疫治疗。2.精神症状：对于兴奋、躁动、幻觉的患者，可给予非典型抗精神病药物（如奥氮平、喹硫平）控制症状，避免使用过度镇静药物，加重意识障碍。3.重症患者支持治疗：中枢性低通气患者需及时气管插管机械通气，维持呼吸功能，防治肺部感染、深静脉血栓、压疮等并发症，早期康复介入改善预后。七、预后与复发（一）预后AE总体预后优于病毒性脑炎和肿瘤性脑病，我国数据显示，经规范治疗后，约70%~80%的AE患者可获得良好预后（改良Rankin量表评分≤2分），抗NMDAR脑炎良好预后率约75%，抗LGI1脑炎约80%，抗细胞内抗原AE良好预后率仅约30%；影响预后的独立危险因素包括：发病时格拉斯哥昏迷评分<8分、需要机械通气、合并恶性肿瘤、一线治