中国阿尔茨海默病诊治指南2025版

中国阿尔茨海默病诊治指南2025版一、背景与流行病学阿尔茨海默病（AD）是一种起病隐匿的进行性发展的神经退行性疾病，是老年期痴呆最常见的类型，占老年期痴呆的60%~80%。随着我国人口老龄化程度加深，AD疾病负担持续上升：截至2023年，我国60岁及以上人群中AD患者约为1000万~1200万，轻度认知障碍（MCI）人群约为3800万，预计2050年患者人数将突破2500万。AD具有高致残率、高死亡率特征，发病后平均生存期仅5~10年，65岁以上人群AD死亡率从2005年的11.07/10万上升至2020年的22.43/10万，已成为我国第五位居民死亡死因。基于近年我国AD基础研究、生物标志物技术突破与新药获批进展，本指南结合中国人群循证医学证据更新，为临床医师提供规范化诊疗指导。二、病因与危险因素AD病因分为散发性AD（SAD，占95%以上）和家族性AD（FAD，不足5%），FAD多由APP、PSEN1、PSEN2基因突变导致，呈常染色体显性遗传，多在65岁前发病；SAD病因涉及遗传与环境因素共同作用。危险因素分为不可干预与可干预两类：1.不可干预危险因素：年龄是最强危险因素，60岁后AD患病率每5年翻倍，65~69岁患病率约1.2%，85岁及以上升至约25.3%；APOEε4是SAD最主要遗传风险因素，中国人群中APOEε4携带者AD发病风险是非携带者的3~4倍，纯合子携带者风险升高8~12倍，高于欧美人群携带风险倍数；此外性别（女性患病率约为男性1.5~2倍，与雌激素水平下降相关）、阳性家族史也为不可干预因素。2.可干预危险因素：基于《柳叶刀神经学》2020年报告与中国人群队列研究，15岁以上人群一生中可干预危险因素贡献了约40%的AD患病风险，依次为：早年低教育程度（文盲人群AD患病风险是高中以上学历人群的2.6倍）、中年高血压（收缩压>140mmHg人群AD风险升高1.6倍）、中年肥胖（BMI≥30kg/m²人群风险升高1.4倍）、听力损失（中度听力损失风险升高2倍，重度升高3.7倍）、糖尿病（患病风险升高1.5~2倍）、吸烟（当前吸烟者风险升高1.3倍）、抑郁（风险升高1.9倍）、缺乏体力活动（风险升高1.4倍）、社交隔离（风险升高1.6倍）、过度饮酒（日均酒精摄入>25g风险升高1.2倍）、空气污染（PM2.5暴露每升高10μg/m³，AD发病风险升高10%~15%）、头部外伤（风险升高1.5倍）、睡眠障碍（风险升高1.2~1.5倍）。本指南推荐对存在可干预危险因素人群早期开展一级预防。三、临床表现与分期AD核心临床表现为进行性认知功能减退，伴精神行为异常与生活能力下降，根据病程进展可分为三个阶段：1.临床前AD：无明显认知障碍症状，仅存在生物标志物异常（Aβ沉积、tau病理改变或神经元损伤），此时病理改变已启动，无客观认知损害证据，属于AD前驱阶段，多数患者此阶段可持续15~20年。2.轻度认知障碍（MCI）期（前驱AD）：仅存在轻度认知损害，未达到痴呆诊断标准，表现为轻度记忆下降（尤其是情景记忆，忘记刚发生的事情、找不到物品），注意力、执行功能、语言能力轻度受损，日常生活能力基本保留，是AD干预的黄金窗口，每年约10%~15%的MCI进展为AD痴呆，5年转化率约50%。3.AD痴呆期：认知损害严重影响日常生活能力，按严重程度分为轻中重三度：①轻度：记忆下降明显，忘记人名、对话，难以处理复杂家务与财务，时间定向障碍，可出现轻度精神行为异常（焦虑、抑郁、多疑、兴趣下降），基本能独立完成日常穿衣、进食等个人生活；②中度：认知障碍进一步加重，记不起家属姓名，完全忘记近期经历，出现语言障碍、空间定向障碍（外出迷路），人格改变，行为紊乱（攻击性、漫游、昼夜颠倒），日常生活需要他人协助，无法独立外出；③重度：全面认知衰退，言语能力丧失，不能穿衣进食，大小便失禁，长期卧床，易并发肺部感染、压疮等感染性疾病，多死于并发症。四、诊断与生物标志物评估AD诊断框架采用NIA-AA2018研究框架结合中国人群临床特征，分为分层诊断：（一）临床诊断标准1.AD源性MCI诊断：①患者或家属主诉认知功能下降；②客观检查存在1个或多个认知领域损害（记忆、执行、语言等），评分低于年龄文化匹配常模1.5倍标准差；③日常生活能力基本保留，未达到痴呆诊断；④排除其他导致认知下降的病因。2.AD痴呆诊断：①符合痴呆诊断标准（认知或精神行为异常影响日常生活能力，无法用精神疾病解释）；②隐匿起病，症状缓慢进展，逐渐加重；⑥核心认知损害为早期情景记忆损害，或非遗忘型表现为语言、视觉空间、执行功能损害；排除其他导致痴呆的病因。（二）辅助检查与生物标志物本指南根据检查可及性分为核心检查与特殊研究性检查：1.核心常规检查：所有认知下降患者均需完成，目的是排除其他可治疗性病因：①实验室检查：血常规、肝肾功能、电解质、血糖、血脂、甲状腺功能、维生素B12、叶酸、梅毒、HIV筛查，中国人群叶酸缺乏发生率约15%，维生素B12缺乏约10%，均为可纠正的认知下降病因；②神经心理评估：是临床诊断核心工具，认知评估包括：整体认知功能（MMSE、MoCA，MoCA对MCI识别灵敏度高于MMSE，以受教育程度分层：文盲<19分、小学<22分、中学及以上<26分提示认知损害）、情景记忆（AVLTRey听觉语言学习测验）、执行功能（画钟试验、连线测验）、语言功能（波士顿命名测验）、日常生活能力（ADL量表）；精神行为评估采用NPI量表评估，NPI总分>5分提示存在临床显著精神行为异常；③结构影像学：头颅MRI平扫（优先推荐），AD典型表现为内侧颞叶、内嗅皮层、海马萎缩，目测法评估内侧颞叶萎缩，分为0~4级，2级及以上支持AD诊断，可排除脑肿瘤、正常颅压脑积水、硬膜下血肿等其他疾病。2.生物标志物检查（按AT(N)分类系统）：①A类（Aβ沉积）：脑脊液Aβ42、Aβ42/40比值降低提示Aβ病理异常；外周血Aβ42/40比值检测灵敏度约82%，特异度约85%，适合筛查；淀粉样PET显像可见全脑或双侧顶颞叶放射性摄取增高，是在体Aβ沉积诊断金标准；②T类（tau病理）：脑脊液磷酸化tau（p-tau181、p-tau217、p-tau231）升高提示tau病理异常；外周血p-tau217对AD鉴别诊断灵敏度约90%，特异度约91%，优于外周p-tau181，适合临床疑似患者验证诊断；tauPET显像可见脑区特异性tau摄取，可预测AD进展速度；③(N)类（神经元损伤）：脑脊液总tau（t-tau）升高，结构MRI提示内侧颞叶萎缩，FDG-PET提示双侧顶颞叶葡萄糖代谢降低，均支持AD神经元损伤诊断。本指南推荐：临床疑似AD、需要明确诊断启动疾病修饰治疗时，优先选择外周血p-tau217检测，无创可及，准确性高；无法明确时可行PET或脑脊液检查。五、治疗AD治疗分为疾病修饰治疗与对症治疗，本指南基于近年国内获批新药更新治疗推荐等级。（一）疾病修饰治疗疾病修饰治疗是针对AD病理机制的治疗，可延缓疾病进展，推荐用于早期AD（临床前AD、MCI期、轻度AD痴呆）治疗：1.β淀粉样蛋白靶向药物：①仑卡奈单抗：国内2023年获批用于轻度AD和AD源性MCI，循证证据显示治疗18个月可降低临床衰退速度27%，同时减少Aβ沉积，本指南推荐作为Aβ阳性的轻度AD和AD源性MCI的一线治疗；用法：10mg/kg，每2周静脉滴注1次，治疗前需完善淀粉样PET或外周血生物标志物确认Aβ阳性，治疗期间每3个月监测MRI，关注淀粉样相关影像学异常（ARIA），APOEε4纯合子ARIA发生率约35%，高于非携带者12%，多数ARIA无症状，严重ARIA发生率<1%；②甘露特钠：国内2019年获批用于轻度AD，可改善患者认知功能，III期临床显示治疗36周可显著延缓认知下降，安全性良好，适合无法接受静脉治疗的轻度AD患者，用法：一次3粒，一日2次口服。2.其他疾病修饰治疗：①针对APOEε4携带者，目前暂无特异性靶向药物获批，推荐控制可干预危险因素，定期随访评估；②针对tau病理靶向药物目前处于临床研究阶段，暂不推荐常规临床使用。本指南推荐：对临床诊断AD源性MCI或轻度AD患者，尽早完成生物标志物检测，确诊后启动疾病修饰治疗，可延缓认知下降速度，延长患者自主生活时间。（二）对症治疗对症治疗目标是改善认知功能、控制精神行为症状、提高生活质量：1.认知改善药物：①胆碱酯酶抑制剂：用于轻中度AD痴呆，是一线对症治疗药物，包括多奈哌齐（5~10mg/d，睡前口服，中国人群起始剂量推荐5mg/d，1个月后加量至10mg/d，不良反应主要为恶心、呕吐，多可耐受）、卡巴拉汀（1.5~6mg，每日2次口服，透皮贴剂可用于不能口服的患者，每日1贴4.5mg或9mg，胃肠道不良反应少于口服剂型）、氢溴酸加兰他敏（8~24mg/d，分2次口服）；中国多中心研究显示多奈哌齐治疗轻中度AD6个月，MMSE评分平均改善1.2分，ADL评分平均改善2.1分；②N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂：美金刚，用于中重度AD痴呆，剂量10~20mg/d，起始剂量5mg/d，每周加量5mg，至20mg/d维持，可改善患者认知功能、精神行为与日常生活能力，不良反应较少，少数出现头晕、嗜睡，可与胆碱酯酶抑制剂联合用于重度AD。2.精神行为症状治疗：AD痴呆患者中70%~90%会出现精神行为症状（BPSD），包括抑郁、焦虑、幻觉、妄想、激越、睡眠紊乱等，治疗原则为：首先非药物干预（环境调整、认知刺激、心理干预、照护者培训），非药物干预无效时启动药物治疗：①抑郁焦虑：优先选择SSRI类抗抑郁药，如舍曲林（25~100mg/d）、西酞普兰（10~20mg/d），避免使用三环类抗抑郁药，避免增加抗胆碱能不良反应；②激越、幻觉、妄想：首选非典型抗精神病药物，需充分告知风险，小剂量起始，喹硫平（12.5~100mg/d）、利培酮（0.25~2mg/d），避免长期使用，不推荐典型抗精神病药物，增加锥体外系不良反应与死亡风险；③睡眠紊乱：优先调整作息，减少日间睡眠，必要时给予非苯二氮䓬类催眠药物，如佐匹克隆（3.75~7.5mg睡前），避免使用长效苯二氮䓬类药物，增加跌倒与认知损害风险。（三）非药物治疗非药物治疗是AD全程管理的重要组成部分：①认知训练：包括记忆训练、注意力训练、日常生活能力训练，可延缓认知下降，推荐每周至少3次，每次30分钟；②运动干预：推荐每周150分钟中等强度有氧运动（快走、慢跑、太极拳），中国队列研究显示长期坚持太极拳可降低AD发病风险30%，延缓MCI进展；③照护支持：对中度重度AD患者，需要专业照护，预防跌倒、压疮、肺部感染等并发症，对家属提供照护培训与心理支持，降低照护负担。六、预防与全程管理1.一级预防：针对普通人群，控制可干预危险因素：早年提升教育水平，中年控制血压、血糖、体重，治疗听力损失，晚年戒烟限酒，增加社交与体力活动，减少空气污染暴露，本指南推荐60岁以上人群每年进行认知功能筛查，对高危人群（阳性家族史、APOEε4携带者）每6个月筛查一次。2.二级预防：针对MCI人群，除控制危险因素外，明确AD源性MCI后尽早启动疾病修饰治疗，每3~6个月随访认知功能与影像学，监测疾病进展。3.三级预防：针对AD痴呆患者，对症治疗改善症状，预防并发症，提高生活质量，重度患者加强护理，预防跌倒、营养不良、感染，延长生存期。七、特殊人群AD诊疗推荐1.早发型AD（发病年龄<65岁）：多为家族性AD，与APP、PSEN1、PSEN2基因突变相关，进展速度快，多表现为非记忆型认知损害（失语、失用、失认），推荐尽早行基因检测，明确突变类型，对家属进行遗传咨询，治疗同散发AD，尽早启动疾病修饰治疗。2.老年晚期AD（发病年龄>85岁）：共病多，合并高血压、糖尿病、冠心病比例高，药物起始剂量需减半，缓慢加量，关注药物相互作用，优先选择安