中医中药不良反应监测指南

中医中药不良反应监测指南一、总则（一）指南目的规范中医药领域不良反应监测工作，明确不同主体的监测责任、工作流程与技术要求，提升不良反应报告的数量与质量，为中药安全性评价、临床合理用药、监管政策制定提供科学依据，保障公众用药安全，推动中医药事业规范健康发展。（二）适用范围本指南适用于中药上市许可持有人、生产企业、经营企业、医疗机构、中医药科研机构、不良反应监测机构开展中药/中医技术（含中药注射剂、中药配方颗粒、传统中药饮片、中医非药物疗法）不良反应/不良事件的报告、监测、评价与控制工作。（三）术语定义1.中药不良反应（ADR）：指中药在正常用法用量下，用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时出现的有害的、与用药目的无关的反应，涵盖剂量相关性不良反应、特异质反应、过敏反应等。2.严重不良反应：满足以下任一情形：导致死亡；危及生命；致癌、致畸、致出生缺陷；导致显著的或者永久的人体伤残或者器官功能的损伤；导致住院或者住院时间延长；导致其他重要医学事件，若不进行治疗可能出现上述所列情况。3.群体不良事件：指在同一地区、同一时间段内，使用同一种中药后，同时或者相继出现3例及以上相同不良反应，且病例间存在时间、空间关联，需要紧急处置的事件。4.中医非药物疗法不良反应：指针灸、推拿、拔罐、刮痧等中医非药物疗法在规范操作下出现的有害的、与治疗目的无关的反应，如晕针、烫伤、软组织损伤等。二、监测主体与职责（一）上市许可持有人与生产企业1.建立健全药品不良反应监测体系，设立专门的不良反应监测机构，配备专职监测人员，其中三级以上中药生产企业需至少配备2名及以上具备中医药专业背景、接受过不良反应监测专业培训的专职人员；年销售额10亿元以上的中药上市许可持有人，需建立覆盖全供应链的不良反应收集网络，实现终端市场不良反应信息的快速归集。2.主动收集所有使用本企业产品后发生的不良反应信息，对严重不良反应需在获知后15个工作日内上报国家药品不良反应监测系统，群体不良事件需在24小时内上报所在地省级不良反应监测机构，死亡病例需立即上报。3.定期对本企业产品的不良反应报告进行汇总分析，每半年提交一次安全性更新报告，中药创新药、首次上市5年内的中药注射剂，每年度提交一份全面的风险评估报告，针对已识别的风险及时采取修改说明书、暂停生产、召回产品等风险控制措施。（二）中药经营企业1.配备专职或兼职不良反应监测人员，建立不良反应信息收集台账，对医疗机构、消费者反馈的不良反应信息，需在7个工作日内上报所在地县级不良反应监测机构，并配合上市许可持有人开展不良反应调查。2.协助开展群体不良事件的溯源调查，提供完整的购销记录，确保产品流向可追溯，不得隐瞒、缓报、漏报获知的不良反应信息。（三）医疗机构1.二级以上医疗机构需设立专门的中医药不良反应监测部门，至少配备1名专职监测人员，基层医疗卫生机构需配备兼职监测人员，将不良反应监测纳入临床医师、药师绩效考核体系，明确要求医师接诊时需主动询问既往中药不良反应史，用药后需跟踪记录异常反应。2.医疗机构需将中医非药物疗法不良反应纳入监测范围，建立门诊、住院病例不良反应上报激励机制，对上报有效严重不良反应报告的医务人员给予绩效奖励，鼓励主动上报。3.发生严重不良反应、群体不良事件需按照规定时限上报，同时开展临床救治，配合不良反应监测机构开展调查。（四）不良反应监测机构1.各级药品不良反应监测机构负责对辖区内上报的不良反应报告进行审核、评价、汇总，省级监测机构每季度对辖区内报告质量进行评估，针对报告质量偏低的主体开展专项培训。2.对严重不良反应、群体不良事件开展现场调查，出具安全性评价意见，及时向同级药品监督管理部门和卫生健康行政部门提出风险控制建议。三、不良反应识别要点（一）中药不同剂型不良反应特征1.中药注射剂：不良反应发生率约为3.0‰~5.0‰，其中过敏反应占比达60%以上，严重不良反应以过敏性休克、呼吸困难为主，不良反应多发生在用药后30分钟内（占比约78%），联合用药、超剂量用药、过敏体质是主要危险因素，此外，中药注射剂因成分复杂，还易发生溶血、静脉炎等局部刺激反应。2.中药配方颗粒：不良反应发生率约为0.2‰~0.8‰，以胃肠道反应（恶心、呕吐、腹泻）、皮肤过敏反应为主，多与个体过敏体质、剂量过大相关，部分病例因品种基原混淆导致毒性反应。3.传统中药饮片：不良反应发生率约为0.5‰~1.2‰，其中毒性中药（如乌头类、马钱子、朱砂、雄黄）导致的严重不良反应占比达45%，多因炮制不规范、超剂量使用、配伍禁忌（如十八反、十九畏）引发，常见表现为心律失常、肝肾功能损伤、神经系统毒性。4.中成药（口服）：不良反应以胃肠道不适、皮肤瘙痒为主，长期用药可导致药物性肝损伤，据全国不良反应监测数据库2018-2022年数据显示，口服中成药导致的药物性肝损伤占全部药物性肝损伤病例的22.3%，仅次于抗结核药物。（二）特殊人群不良反应识别1.老年人群（≥65岁）：因肝肾功能减退，药物清除率下降，不良反应发生率是中青年人群的2.3倍，易发生中枢神经系统抑制、电解质紊乱、直立性低血压等反应，症状隐匿，易被基础疾病掩盖，需重点监测肝肾功能变化。2.儿童人群（≤14岁）：不良反应以过敏反应、胃肠道反应为主，因儿童血脑屏障未发育完全，部分含朱砂、雄黄的中成药易导致神经系统损伤，不良反应发生率约为1.1‰，需严格控制用药剂量与疗程。3.妊娠与哺乳期妇女：活血化瘀、毒性中药易导致流产、胎儿发育异常，需重点关注生殖毒性不良反应。4.过敏体质人群：中药过敏反应发生率是普通人群的8.7倍，需提前告知风险，用药后密切观察。（三）中医非药物疗法不良反应识别1.针灸：常见不良反应为晕针、滞针、血肿、气胸，其中外伤性气胸发生率约为0.003‰，多因针刺胸背部穴位进针过深导致，主要表现为胸痛、呼吸困难。2.拔罐：常见不良反应为皮肤烫伤、水疱、皮肤感染，起泡破溃后处理不当可引发蜂窝织炎，瘢痕体质人群易出现永久性瘢痕。3.推拿：不当操作可导致软组织损伤、关节脱位，中老年骨质疏松患者接受重手法推拿可导致椎体压缩性骨折。四、不良反应报告规范（一）报告范围1.上市5年以内的中药新药、中药注射剂、中药配方颗粒，需报告所有发生的不良反应，包括轻微的非预期反应。2.上市5年以上的中药，报告严重的、罕见的、新的不良反应，群体不良事件无论上市年限均需全部上报。3.中医非药物疗法所有导致患者损伤的不良事件均需上报。（二）报告内容要求1.报告需完整填写患者基本信息：性别、年龄、体重、过敏史、既往病史、用药史，明确中药名称、剂型、规格、生产批号、生产企业、用法用量、用药起止时间、用药原因、合并用药情况。2.不良反应/不良事件需明确描述：发生时间、临床表现、体征、辅助检查结果、临床处理与转归，严重不良反应需提供完整的病程记录、检验报告复印件，怀疑与药品质量相关的需保留药品样品与输注器材。3.关联性评价：报告主体需按照“肯定、很可能、可能、可能无关、待评价、无法评价”6级标准开展初步关联性评价：肯定：用药与不良反应发生时间顺序合理，停药后反应停止或迅速减轻，再次用药重复出现，符合药物已知不良反应类型，排除其他病因；很可能：时间顺序合理，反应符合已知类型，停药后减轻，无法排除其他病因，但再次用药未重复；可能：时间顺序合理，反应与已知不良反应相符，不能排除其他病因；可能无关：时间顺序不合理，反应不符合已知类型，其他病因更符合；待评价：信息不全，补充信息后方可评价；无法评价：信息不全，补充后仍无法评价。（三）报告时限要求1.一般不良反应：需在30个工作日内上报国家药品不良反应监测系统。2.新的、严重的不良反应：需在15个工作日内上报。3.死亡病例：需立即上报，上市许可持有人与生产企业需在15日内提交调查报告。4.群体不良事件：需在24小时内上报所在地县级卫生行政部门与药品监督管理部门，同时越级上报至国家药品不良反应监测中心。五、风险评价与控制（一）风险评价流程1.个体病例评价：各级不良反应监测机构收到报告后，需在10个工作日内完成审核，对报告完整性、准确性进行核查，补充缺失信息，开展关联性再评价，对严重病例需组织中医药、药学、临床专家开展病例讨论，明确不良反应与药物/疗法的关联。2.信号挖掘：国家药品不良反应监测中心每年对全国数据库开展数据挖掘，采用比例报告比法（PRR）、贝叶斯置信传播神经网络法（BCPNN）筛选安全信号，对PRR≥2、卡方≥4的信号进行重点评价，2018-2022年全国累计挖掘中药安全信号1247项，其中确定为高风险信号112项，均已向社会公开。3.群体不良事件评价：接到群体不良事件报告后，省级监测机构需在72小时内开展现场调查，核实事件真实性，开展溯源分析，明确事件原因，出具评价报告，报送省级监管部门与国家监测中心，必要时组织国家级专家论证。（二）风险控制措施1.上市许可持有人与生产企业：对新发现的严重不良反应，需及时修改药品说明书，增加不良反应提示信息；对风险大于获益的品种，主动申请注销药品批准证明文件；对存在质量问题的批次产品，立即启动召回，对一级召回需在24小时内通知经营企业停止销售、医疗机构停止使用，10日内完成全部召回工作。2.医疗机构：对高风险中药，严格落实处方审核制度，对毒性中药饮片执行双人签名处方制度，超剂量使用需医师双签名；对发生严重不良反应的品种，暂停使用并开展院内评估，及时向临床发布安全警示；对中医非药物疗法，严格落实操作规范，明确禁忌症，对高危操作（如穴位注射、胸背部针刺）制定应急预案。3.监管部门：对确认存在重大安全风险的品种，采取暂停生产、暂停销售、责令修改说明书、召回产品等紧急控制措施，必要时依法吊销批准证明文件；向社会定期发布药品不良反应通报，提升公众安全用药意识。（三）上市后安全性研究对发生严重不良反应频次较高、存在潜在安全风险的中药，上市许可持有人需主动开展上市后安全性研究，包括：1.大样本真实世界安全性研究，样本量不低于2万例，明确不同人群不良反应发生率与危险因素；2.毒性成分毒理学研究，明确毒性剂量范围、靶器官、毒性机制；3.特殊人群用药安全性研究，获得老年、儿童、妊娠人群的安全性数据，完善说明书用药禁忌。六、质量控制与管理（一）报告质量考核各级不良反应监测机构建立报告质量分级标准，按照完整性、准确性、及时性三个维度开展考核：1.完整性：缺患者基本信息1项扣2分，缺用药信息1项扣2分，缺不良反应描述扣5分，满分100分，80分以上为合格报告；2.准确性：虚假信息、错误关联性评价直接判定为不合格；3.及时性：超期上报每延误1天扣1分，严重超期（超过7天）判定为不合格。全国中药不良反应报告合格率从2015年的72.3%提升至2022年的91.6%，但仍有10%左右的基层报告存在信息缺失问题，需定期开展基层培训。（二）培训管理上市许可持有人每年需组织对全体销售人员、售后服务人员开展不良反应监测培训，培训时长不低于8学时；二级以上医疗机构每半年对临床医师、护士、药师开展培训，培训内容涵盖不良反应识别、报告规范、风险防控；省级不良反应监测机构每年对辖区内基层监测人员开展不少于1次的专项培训，重点提升基层人员识别与报告能力。（三）信息保密管理不良反应报告涉及患者隐私，所有监测主体需严格保护患者个人信息，不得泄露患者姓名、身份证号、联系方式等隐私信息，仅可将报告信息用于安全性评价与监管工作，不得用于商业用途。七、特殊情形处理（一）超说明书用药不良反应临床因病情需要超说明书使用中药，需按照医疗机构超说明书用药管理规定履行备案程序，发生不良反应后仍需按照规定上报，同时需对超说明书用药的必要性、