中国克里米亚刚果出血热指南

中国克里米亚刚果出血热指南一、疾病概述克里米亚‑刚果出血热（Crimean‑CongoHemorrhagicFever,CCHF）是由布尼亚病毒目内罗病毒科克里米亚‑刚果出血热病毒（CCHFV）引起的一种急性虫媒传播人兽共患病，属于我国法定乙类传染病，要求发现后24小时内完成网络直报。本病主要经硬蜱叮咬、接触感染动物血液或分泌物、人与人密切接触传播，临床以发热、出血、多器官损伤为主要特征，重症病例可出现弥散性血管内凝血（DIC）、多器官衰竭，病死率波动在10%~40%之间，暴发疫情病死率可达80%，是目前威胁我国牧区及边境地区人群健康的重要烈性传染病之一。我国于1965年首次在新疆塔里木盆地分离到CCHFV，1988年确认存在人间感染病例，截至2024年，我国累计报告病例超600例，主要集中在新疆南部的喀什、和田、阿克苏等地，近年甘肃、内蒙古、青海等西北省区也陆续检出病毒核酸阳性蜱类及散发病例，存在疫区范围逐步扩大的趋势。二、病原学特征CCHFV为有包膜的单股负链RNA病毒，基因组分为大（L）、中（M）、小（S）三个节段，分别编码RNA依赖的RNA聚合酶、包膜糖蛋白（Gn/Gc）和核衣壳蛋白。病毒包膜糖蛋白负责病毒入侵宿主细胞，是诱导中和抗体产生的主要抗原；核衣壳蛋白高度保守，是血清学检测和分子检测的核心靶标。CCHFV对理化因素抵抗力较弱，56℃加热30分钟可完全灭活，紫外线照射1分钟、75%乙醇、0.5%次氯酸钠、2%戊二醛等常用消毒剂均可在5分钟内灭活病毒；病毒在4℃条件下可存活1周，‑70℃条件下可长期保持感染性。CCHFV遗传异质性较高，目前全球已分为7个基因型，我国流行毒株主要属于非洲‑欧洲型（基因型III）和亚洲型（基因型IV），不同基因型毒株的毒力无显著差异，但抗原性存在一定差异，不影响现有诊断试剂的检测灵敏度。三、流行病学（一）传染源CCHFV为自然疫源性疾病，宿主动物范围广泛，啮齿类、家畜（牛、羊、骆驼、马等）、野兔等多种脊椎动物均可作为储存宿主，其中小型啮齿类动物是长期储存宿主，家畜是主要的扩增宿主，病毒可在家畜体内形成1~7天的病毒血症，不引起家畜发病，但可通过叮咬传播给人类。患者在发病早期病毒血症期（发病后1~10天）血液、痰液、分泌物中含有高载量病毒，可作为传染源造成接触传播。（二）传播途径1.蜱叮咬传播：是本病最主要的自然传播途径，我国主要传播媒介为亚洲璃眼蜱，病毒可在蜱体内经卵、经期传播，成年蜱多活动于海拔1500米以下的荒漠、半荒漠、牧场等区域，每年4~7月为活动高峰，人在疫区户外活动、放牧时被带毒蜱叮咬即可感染。2.接触传播：是人间传播的主要途径，密切接触感染动物的血液、分泌物、脏器，或接触患者的血液、分泌物、排泄物、皮损创面均可感染，新疆既往暴发疫情中，超过30%的病例为照护患者的家属、医护人员或屠宰加工人员。3.气溶胶传播：在实验室操作高浓度病毒标本、处理大量感染动物组织时可发生气溶胶传播，我国尚未见自然场景下气溶胶传播的报告。4.消化道传播：摄入未煮熟的被病毒污染的畜肉、奶制品也可造成感染，属于罕见传播途径。（三）人群易感性人群普遍易感，感染后可获得持久的特异性免疫力，未见二次感染报告。高发人群为牧区牧民、屠宰加工人员、兽医、野外作业人员、疫区旅行者，男女发病率差异与接触暴露机会有关，男性病例约占总病例数的65%，各年龄组均可发病，15~59岁劳动力人群占病例总数的80%以上。（四）流行特征1.地区分布：全球CCHF主要分布于非洲、中东、中亚、巴尔干半岛等区域，我国自然疫源地主要分布在新疆南部塔里木盆地、天山南麓，近年监测显示，甘肃河西走廊、内蒙古阿拉善、青海柴达木盆地等西北荒漠牧区也存在CCHFV自然疫源地，蜱携带率最高可达3.2%，存在输入继发本地病例的风险。2.时间分布：本病发病具有明显季节性，与媒介蜱活动高峰一致，我国主要流行季节为4~7月，部分温暖年份可延长至8月，5~6月为发病高峰，占全年病例总数的60%以上，秋冬季节仅见极少数散发病例。四、临床表现本病潜伏期为1~13天，绝大多数病例潜伏期为2~3天，潜伏期长短与感染病毒载量、感染途径相关，接触感染病例潜伏期略长于蜱叮咬感染。（一）临床分期1.发热期：起病急骤，体温迅速升至39℃以上，多为稽留热，可伴随寒战、全身乏力、头痛、肌肉关节痛、眼结膜充血、畏光等症状，部分患者可出现恶心、呕吐、腹痛、腹泻等消化道症状，查体可见面颈部潮红、结膜充血、软腭黏膜充血，本期持续2~4天。2.出血期：发病第3~5天进入出血期，体温持续不退或下降后症状加重，开始出现出血表现：轻度病例仅表现为皮肤瘀点、瘀斑、牙龈出血、鼻出血；重症病例可出现呕血、黑便、咯血、血尿、阴道大出血，甚至颅内出血；部分患者可出现肝脾肿大、黄疸，肝功能损伤，低血压、休克多发生于此期，可伴随急性肾损伤、心肌损伤、肺水肿，本期持续3~7天，重症患者多死于发病第5~9天。3.恢复期：无继发感染、未出现严重并发症的患者，发病后10~14天体温逐渐恢复正常，出血症状逐步消退，乏力、食欲减退等症状可持续数周，多数患者无远期后遗症，重症患者恢复时间可达1~2个月。（二）临床分型1.轻型：体温38~39℃，仅表现为皮肤黏膜少量瘀点瘀斑，无明显脏器出血，无低血压，肝肾功能基本正常，病程在10天以内，预后良好。2.中型：体温39℃以上，皮肤黏膜明显出血，可有1~2个部位轻度脏器出血（如鼻出血、黑便），收缩压低于90mmHg，肝肾功能轻度异常，无明显多器官损伤。3.重型：体温持续40℃不退，多部位明显出血，出现休克、DIC、一个以上主要脏器功能衰竭，符合以下任意一项即可判定为重型：①收缩压＜80mmHg，持续时间超过1小时；②呕血、咯血或颅内出血等严重出血表现；③急性肾衰竭、急性肝衰竭、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）等器官衰竭表现。五、实验室检查（一）常规检查1.血常规：发病早期多表现为白细胞总数降低，多为（1~4）×10^9/L，中性粒细胞减少，淋巴细胞相对增多，重症病例可因出血出现白细胞总数升高、血红蛋白降低，血小板计数多在发病早期就出现明显下降，多数患者血小板＜50×10^9/L，重症患者可＜20×10^9/L。2.尿常规：多数患者可出现蛋白尿、镜下血尿，严重肾损伤可出现肉眼血尿、管型尿。3.生化检查：多数患者存在丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高，AST升高幅度多大于ALT，可伴随胆红素升高、白蛋白降低，肌酐、尿素氮升高提示急性肾损伤，心肌损伤可出现肌酸激酶、肌钙蛋白升高，凝血功能检查可见凝血酶原时间（PT）延长、活化部分凝血活酶时间（APTT）延长、纤维蛋白原降低，符合DIC诊断标准。（二）病原学及血清学检测1.核酸检测：发病1周内采集患者外周血，采用实时荧光定量RT‑PCR检测CCHFV核酸，是目前早期确诊的首选方法，灵敏度和特异度可达95%以上，发病前3天阳性率可达90%以上，发病1周后仍有近60%的阳性率。2.血清学检测：①IgM抗体检测：发病后3~5天即可检出特异性IgM抗体，发病1周后阳性率接近100%，单份血清IgM阳性即可确诊，目前常用方法为酶联免疫吸附试验（ELISA）；②IgG抗体检测：急性期IgG抗体滴度较恢复期升高4倍及以上可确诊，IgG抗体可终身维持，可用于流行病学调查。3.病毒分离：仅可在生物安全三级（BSL‑3）及以上实验室开展，用于毒株鉴定、研究，不作为临床常规诊断方法。六、诊断与鉴别诊断（一）诊断标准1.疑似病例：发病前14天内有疫区暴露史，或接触过来自疫区的家畜、发热伴出血患者，出现符合CCHF的临床表现，即可判定为疑似病例。2.确诊病例：疑似病例符合以下任意一项即可确诊：①外周血CCHFV核酸检测阳性；②急性期血清CCHFVIgM抗体阳性；③恢复期血清CCHFVIgG抗体滴度较急性期升高4倍及以上；④病毒分离培养出CCHFV。（二）鉴别诊断本病需要与新疆地区高发的其他出血性疾病鉴别：1.肾综合征出血热：由汉坦病毒引起，临床以发热、出血、肾损伤为特征，典型病例有发热期、低血压休克期、少尿期、多尿期、恢复期五期经过，血清特异性汉坦病毒抗体可鉴别。2.新疆出血热：由辛诺柏病毒相关的新疆出血热病毒引起，近年已证实其本质就是CCHFV，属于同一种疾病不同命名。3.登革出血热：由登革病毒引起，主要分布于我国南方热带亚热带地区，通过伊蚊传播，血小板减少明显，出血多为皮肤黏膜出血，CCHFV核酸阴性可鉴别。4.鼠疫：腺鼠疫多表现为淋巴结肿大，肺鼠疫以呼吸道症状为主，血培养可检出鼠疫耶尔森菌，鉴别不难。5.伤寒：起病相对缓慢，体温呈阶梯样上升，相对缓脉，皮肤可见玫瑰疹，肥达试验阳性，血培养可检出伤寒沙门菌。6.血小板减少性紫癜：无明显发热、全身中毒症状，无流行病学暴露史，凝血功能多正常，CCHFV病原学检测阴性可鉴别。七、治疗本病尚无特异性获批上市的抗病毒药物，早发现、早诊断、早隔离、早对症支持治疗是降低病死率的核心，重症病例需要尽早收入重症监护病房治疗。（一）一般处理1.确诊及疑似病例立即进行呼吸道接触隔离，隔离至体温正常、临床症状消失、核酸检测连续两次阴性（间隔24小时）方可解除隔离。2.患者急性期严格卧床休息，给予高热量、高维生素、易消化的流质半流质饮食，维持水电解质酸碱平衡，每日补液量根据出入量调整，避免补液过多诱发肺水肿、心力衰竭。3.发热患者给予物理降温，禁用阿司匹林等影响血小板功能的解热镇痛药物，高热中毒症状严重者可短期给予小剂量糖皮质激素（地塞米松5~10mg/天，疗程不超过3天）。（二）对症治疗1.出血的处理：血小板＜20×10^9/L或有明显出血倾向者，输注单采血小板；凝血功能异常者输注新鲜冰冻血浆、凝血酶原复合物；消化道出血者可给予质子泵抑制剂、局部止血药物，必要时内镜止血；发生DIC者，在补充凝血因子、血小板的基础上，早期给予低分子肝素抗凝治疗，DIC晚期纤溶亢进期可给予氨甲环酸等抗纤溶药物。2.休克的处理：快速补充晶体液和胶体液，纠正酸中毒，必要时给予血管活性药物维持血压，保证重要脏器灌注。3.器官功能支持：急性肾损伤合并少尿、高钾血症、氮质血症者，及时给予血液净化治疗；急性呼吸窘迫综合征者给予氧疗，必要时机械通气；肝功能损伤者给予保肝降酶退黄治疗。（三）抗病毒治疗利巴韦林是目前临床最常用的广谱抗病毒药物，多数回顾性研究显示，发病早期（发病4天以内）使用利巴韦林可降低重症发生率和病死率，具体方案：成人患者首次负荷剂量30mg/kg静脉滴注（最大剂量不超过2g），之后给予15mg/kg每6小时一次（最大剂量不超过1g/次），连用4天，随后改为7.5mg/kg每8小时一次（最大剂量不超过0.5g/次），连用6天，总疗程10天。肾功能不全患者需要根据肌酐清除率调整剂量，妊娠患者禁用利巴韦林。目前新型抗病毒药物如RNA聚合酶抑制剂瑞德西韦、法匹拉韦，以及CCHFV单克隆抗体，均处于临床研究阶段，尚未获批用于常规临床治疗。八、预防控制（一）媒介防控媒介蜱防控是预防CCHF最有效的措施，疫区应当定期开展灭蜱工作，重点对牧场、牲畜圈舍、居住区周边环境喷洒溴氰菊酯、氯氰菊酯等杀虫剂，每年3~4月蜱活动前开展一次预防性灭蜱，5月活动高峰再开展一次强化灭蜱。家畜可定期药浴灭蜱，防止蜱寄生，降低带毒蜱数量和家畜感染率。（二）个人防护疫区居民及进入疫区的人员应当做好个人防护：进入牧区、荒漠、林区等蜱活动区域时，应当穿长袖长裤，扎紧裤脚、袖口、领口，穿浅色光滑衣服便于发现蜱，暴露部位涂抹含避蚊胺、派卡瑞丁的驱蜱剂，每4~6小时重复涂抹一次。离开疫区时仔细检查身体和衣物，发现蜱叮咬不要捏拽蜱体，应当用尖头镊子贴近皮肤夹住蜱口器，匀速向上将蜱拔出，随后用碘伏消毒伤口，如果出现发热等不适，应当及时就医，主动告知暴露史。从事屠宰、加工、饲养、兽医工作的人员，接触疫区家畜、患者时应当佩戴乳胶手套、口罩、护目镜，穿隔离衣，避免直接接触血液、分泌物，操作后彻底消毒双手。（三）传染源管理严禁携带疫区染蜱家畜跨区域流动，对输入家畜应当开展蜱检查和灭蜱处理。发现疑似或确诊病例后，按照乙类传染病要求24小时内报告，对密切接触者进行14天医学观察，监测体温和健康状况，一旦出现发热立即隔离检测。处理患者尸体时应当做好防护，遗体消毒后尽快火化或深埋，避免接触传播。（四）疫苗预防目前全球尚无获批上市的安全有效的CCHF疫苗，我国曾研发出灭活疫苗，仅在新疆小范围使用，由于产能有限、保护效力数据不足，未大规模推广，目前新型基因工程疫苗、mRNA疫苗处于临床试验阶段，