艾帕洛利托沃瑞利单抗注射液临床用药指导原则（2026版）

艾帕洛利托沃瑞利单抗注射液临床用药指导原则（2026版）【摘要】艾帕洛利托沃瑞利单抗注射液（简称：艾托组合抗体）是一种新型双重免疫检查点抑制剂，包含由单一细胞株产生的抗程序性死亡受体1（PD-1）IgG4抗体和抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）IgG1抗体这两种组分。2024年9月26日，国家药品监督管理局（NMPA）已经附条件批准艾托组合抗体用于治疗既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者。艾托组合抗体上市后，正在积极开展针对肝细胞癌、肺癌以及结直肠癌等多种肿瘤的临床研究，同时临床上也在自发地应用。为了科学、合理地应用艾托组合抗体，中国临床肿瘤学会（CSCO）指导委员会、CSCO免疫治疗专家委员会和CSCO抗肿瘤药物安全管理专家委员会共同组织相关领域的多位专家学者，基于艾托组合抗体有关研究和临床实践经验，讨论制定了本指导原则，旨在为临床医师提供用药参考。【关键词】艾帕洛利托沃瑞利单抗；组合抗体；实体瘤；临床用药指导原则免疫检查点抑制剂（immunecheckpointinhibitors，ICIs）通过阻断程序性死亡受体1（programmedcelldeathprotein1，PD-1）和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxicT-lymphocyte-associatedantigen4，CTLA-4）的负向免疫调节通路，成功激活T细胞对肿瘤的杀伤作用，同时抑制肿瘤微环境（tumormicroenvironment，TME）中调节性T细胞（regulatoryTcell，Treg）等免疫抑制细胞的功能，增强效应性T细胞的活性，开启了肿瘤双免疫治疗的新纪元[1]。然而，TME存在多维度的免疫抑制网络，阻断单一免疫检查点靶点难以克服复杂的肿瘤免疫逃逸机制[2-3]。为了突破这一瓶颈，免疫联合治疗策略已经成为研究热点。多项临床研究表明，PD-1/CTLA-4联合疗法在黑色素瘤、非小细胞肺癌、转移性结直肠癌（metastaticcolorectalcancer，mCRC）等肿瘤中优于单靶点免疫治疗[4-7]；但是传统静脉输注联合方案常伴随较高的免疫相关不良事件（immune-relatedadverseevents，irAEs）发生风险，进一步研究发现，联合疗法的irAEs严重程度与抗CTLA-4单抗的药物蓄积和暴露量增加有关[8-10]。因此，调整抗CTLA-4单抗的剂量和给药频率是联合治疗中控制不良事件的策略之一。艾帕洛利托沃瑞利单抗注射液（iparomlimabandtuvonralimabinjection，简称：艾托组合抗体）是一种新型双功能抗体组合产品，由靶向人PD-1的重组人源化免疫球蛋白G4（immunoglobulinGsubclass4，IgG4）单克隆抗体艾帕洛利与靶向人CTLA-4的重组人源化IgG1单克隆抗体托沃瑞利组成，二者固定比例约为2∶1。抗CTLA-4单抗经过Fc段改造，消除半衰期（t1/2）缩短，暴露量降低，因此降低了irAEs风险，实现更低的免疫毒性[8]。2024年9月26日，国家药品监督管理局（NMPA）附条件批准艾托组合抗体上市，用于治疗既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者。艾托组合抗体上市后，研究人员正在积极开展针对肝细胞癌、肺癌以及结直肠癌等多种肿瘤的临床研究，同时临床上也在自发地应用。为了规范该新药的临床应用，确保患者获益最大化且妥善管理潜在风险，中国临床肿瘤学会（CSCO）指导委员会、CSCO免疫治疗专家委员会和CSCO抗肿瘤药物安全管理专家委员会专家组共同组织相关领域的专家学者，基于艾托组合抗体相关研究证据和临床实践经验，认真讨论制定了本指导原则，旨在为我国临床医师提供科学、合理的用药参考。1艾帕洛利托沃瑞利单抗注射液概述1.1药物结构与作用机制艾托组合抗体系采用MabPair®生物技术平台，利用单一细胞株同时生产出两种接近天然构象的抗体，以单一产品上市[11]。艾托组合抗体可以同时特异性阻断PD-1/程序性死亡配体1（programmedcelldeathligand1，PD-L1）及CTLA-4两条核心免疫检查点信号通路，通过解除双重免疫抑制来恢复T细胞的效应功能，重建机体抗肿瘤免疫应答，最终实现强效的抗肿瘤效应[8]。此外，托沃瑞利单抗在阻断CTLA-4信号通路的基础上，还具备靶向杀伤Treg的独特作用，可显著提升效应T细胞与Treg细胞的比例，进一步增强对肿瘤细胞的特异性杀伤效能[11]。1.2药代动力学特征8项临床研究[11]（共840例晚期恶性肿瘤患者）中的药代动力学数据显示，以0.3～10mg/kg剂量（每3周给药1次）静脉输注艾托组合抗体后，药物的暴露随给药剂量的增加呈线性增加。艾帕洛利单抗和托沃瑞利单抗分别在第7次、第2次给药后达到稳态，艾帕洛利单抗稳态血药浓度时间曲线下面积（areaunderthecurve，AUC）产生约1.9倍蓄积，托沃瑞利单抗基本无蓄积。两种药物的稳态半衰期均值分别为17.5d和6.2d。根据群体药代动力学分析，在5mg/kg（每3周给药1次）给药方案下，未观察到年龄、性别、体重、白蛋白、肿瘤负荷、肿瘤类型、血小板计数和肌酐清除率等因素对艾帕洛利单抗和托沃瑞利单抗的暴露量存在显著影响[8]。1.3药物相互作用目前艾托组合抗体尚未完成与其他药物的药代动力学相互作用的研究。但基于其药物特性可推导相关药物相互作用风险：由于单克隆抗体类药物不通过细胞色素P450（cytochromeP450，CYP450）酶或其他药物代谢酶进行代谢，因此合并用药时，其他药物对代谢酶的抑制或诱导作用预计不会干扰艾托组合抗体的药代动力学特征[11]。2艾帕洛利托沃瑞利单抗注射液的临床研究2.1复发或转移性宫颈癌2.1.1二线治疗DUBHE-C-206研究是一项国内多中心、单臂、开放标签的关键注册Ⅱ期临床试验，旨在评估艾托组合抗体治疗至少经一线含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者的有效性与安全性[12]。结果显示，截至2023年10月28日，中位随访时间为17.5个月，最终纳入全分析集人群共147例患者。客观缓解率（objectiveresponserate，ORR）为33.3%，疾病控制率（diseasecontrolrate，DCR）为65.3%，中位无进展生存期（medianprogression-freesurvival，mPFS）为5.4个月，6个月和12个月PFS率分别为45.3%和29.6%，中位总生存期（medianoverallsurvival，mOS）为17.1个月，12个月OS率为64.4%。PD-L1阳性[联合阳性评分（combinedpositivescore，CPS）≥1]亚组与PD-L1阴性（CPS<1）亚组的患者均可获益，ORR分别为36.5%和25.6%[13]。艾托组合抗体基于替代终点获得NMPA附条件批准上市。从现有有效性数据来看，艾托组合抗体的表现可能优于抗PD-1/PD-L1单抗[14]。2.1.2一线治疗一项非随机、开放标签、单臂Ⅱ期研究（DUBHE-C-204）纳入了未接受过全身治疗的复发或转移性宫颈癌患者。队列1接受艾托组合抗体联合化疗，队列2接受艾托组合抗体联合化疗与贝伐珠单抗。两队列治疗6个周期后，继续接受艾托组合抗体联合或不联合贝伐珠单抗治疗。截至2025年3月24日，中位随访时间为36.6个月，疗效分析纳入58例患者，安全性分析纳入60例患者。结果显示，ORR为81.0%，DCR为98.3%，mPFS为15.1个月，队列1（n=28）和队列2（n=30）的mPFS分别为14.3个月和16.4个月；mOS为35.7个月。在获得显著疗效数据的同时，DUBHE-C-204研究亦验证了该联合治疗方案具有可控的安全性。≥3级治疗相关不良事件（treatment-relatedadverseevents，TRAE）以血液学毒性为主，无新的非预期安全信号[15-16]。基于该Ⅱ期研究的积极数据，艾托组合抗体联合化疗±贝伐珠单抗用于复发或转移性宫颈癌一线系统治疗的Ⅲ期注册试验（DUBHE-C-301研究）已经开展并且完成了492例患者入组，进入随访阶段。该研究将为艾托组合抗体联合化疗±贝伐珠单抗的一线治疗复发或转移性宫颈癌的临床应用，提供高级别的循证医学证据。2.2其他实体瘤在不同类型的晚期实体瘤临床试验中，艾托组合抗体均显示出优良的抗肿瘤活性[12-13,15-28]。目前，多项Ⅲ期或Ⅱ/Ⅲ期注册研究正在开展，有关适应证涵盖晚期不可切除肝细胞癌、PD-L1阴性局部晚期或转移性非小细胞肺癌、完全手术切除后Ⅱ~ⅢB期非小细胞肺癌、局限期小细胞肺癌、高度微卫星不稳定（microsatelliteinstability-high，MSI-H）/错配修复缺陷（mismatchrepairdeficiency，dMMR）结直肠癌、不可切除mCRC以及可切除的食管癌等。此外，艾托组合抗体用于肾透明细胞癌的Ⅰ期研究也在进行之中。2.2.1肝细胞癌DUBHE-H-308研究[17-18]是一项旨在评估艾托组合抗体联合方案一线治疗晚期肝细胞癌的适应性设计的Ⅱ/Ⅲ注册临床研究。结果显示，中位随访15.2个月时，共119例患者按照1∶1∶1∶1随机分为4组。艾托组合抗体+贝伐珠单抗+奥沙利铂+卡培他滨组、艾托组合抗体+贝伐珠单抗组、艾托组合抗体+化疗组和对照组（信迪利单抗+贝伐珠单抗）的ORR分别为40.0%、40.0%、36.7%和20.7%；mPFS分别为13.1个月、8.1个月、7.0个月和5.9个月；mOS尚未成熟；12个月OS率分别为73.3%、65.5%、60.0%和62.1%，因此，已获得预期结果。经独立数据监查委员会（independentdatamonitoringcommittee，IDMC）评估，该研究现已顺利进入关键性Ⅲ期研究阶段，且试验方案的用法用量无需调整。2.2.2肺癌DUBHE-L-201研究[20-22]的第5队列旨在评估艾托组合抗体联合贝伐珠单抗及双药化疗用于表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）突变且酪氨酸激酶抑制剂（tyrosinekinaseinhibitor，TKIs）治疗失败的晚期非小细胞肺癌患者的长期疗效和安全性。截至2024年7月5日，该研究共纳入31例患者，中位随访时间为32.2个月，mPFS为8.5个月，mOS为26.5个月，中位缓解持续时间（mediandurationofresponse，mDoR）为11.3个月。DUBHE-L-209研究[23]是一项艾托组合抗体联合卡铂和依托泊苷一线治疗广泛期小细胞肺癌的单臂、多中心的Ⅱ期临床研究。截至2023年1月16日，研究共纳入40例患者，中位随访时间为6.2个月，ORR达89.7%，DCR为97.4%，mPFS为5.7个月。2.2.3结直肠癌DUBHE-C-208研究[24]是一项单臂、多中心Ⅱ期研究，旨在评估艾托组合抗体单药或艾托组合抗体+贝伐珠单抗+XELOX方案在不可切除局部晚期或转移性结直肠腺癌中的疗效和安全性。研究共纳入59例患者，根据微卫星状态分为MSI-H队列（n=8，RAS/BRAF状态不限），接受艾托组合抗体单药治疗；微卫星稳定（microsatellitestable，MSS）/低度微卫星不稳定（microsatelliteinstability-low，MSI-L）队列（n=51，RAS/BRAF野生型）接受艾托组合抗体+贝伐珠单抗+XELOX联合治疗。结果显示，MSI-H队列的患者ORR为62.5%，DCR为100%，12个月DoR率为100%。≥3级TRAEs的发生率为25%。MSS/MSI-L队列的患者ORR为70.6%，DCR为96.1%，mDoR未达到。≥3级TRAEs的发生率为68.6%，其中54.9%与化疗相关。最常见的TRAEs和≥3级TRAEs为中性粒细胞计数减少。2.2.4鼻咽癌DUBHE-N-302研究[25]为多中心、单臂、Ⅱ期临床研究，旨在评估艾托组合抗体联合吉西他滨和顺铂一线治疗复发或转移性鼻咽癌的有效性和安全性。在28例可评估疗效的患者中，ORR为82.1%，其中1例获得完全缓解（completeresponse，CR），DCR为96.4%，mDoR为14.1个月，mPFS为12.5个月，mOS尚未达到。2.2.5肾透明细胞癌QL1706-107研究[27]是一项开放性、多中心、Ib期试验，旨在评估艾托组合抗体联合仑伐替尼一线治疗肾透明细胞癌的安全性和有效性。截至2025年2月1日，在纳入疗效分析的20例患者中，中位随访时间为22.0个月，ORR为75.0%，DCR为90.0%，DoR、PFS和OS均未达到，22个月PFS率为54.4%。常见≥3级TRAEs包括高血压、蛋白尿和掌跖红肿综合征，安全性可控，提示该联合方案对这一患者群体具有潜在应用价值。2.2.6食管癌艾托组合抗体联合根治性同步放化疗治疗不可切除食管癌患者的Ⅱ期研究共入组39例患者[28]。中位随访时间为21.1个月，mPFS达到了14.8个月，1年和2年的PFS率分别为58.6%和45.0%，mOS数据尚未成熟（33.2%事件数），1年和2年的OS率分别为84.6%和60.2%。以上试验结果数据表明，艾托组合抗体具有为多种肿瘤患者提供新的治疗选择的潜力。3艾帕洛利托沃瑞利单抗注射液使用推荐意见近年来，随着免疫治疗临床应用日益普及，国内外权威学术组织相继更新了免疫治疗相关临床实践指南，旨在优化免疫治疗管理模式，改善患者的生存结局与生活质量。目前艾托组合抗体已获得CSCO等多领域临床指南推荐（见表1），其正从宫颈癌拓展至更广泛的实体瘤领域，展现出广阔的临床应用前景。4艾帕洛利托沃瑞利单抗注射液临床用药推荐及注意事项4.1适应证艾托组合抗体注射液已经获得NMPA附条件批准上市，适用于既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者的治疗；并且已被纳入《国家基本医疗保险、生育保险和工伤保险药品目录（2025年）》，属乙类医保，医保支付范围限既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者。4.2用法用量推荐艾托组合抗体注射液采用静脉输注的方式给药。除了治疗肝细胞癌以外，其他瘤种的推荐剂量为5mg/kg，每3周给药1次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。肝细胞癌患者的推荐剂量为7.5mg/kg，每3周给药1次。静脉滴注宜在30～60min内缓慢完成，不得采用静脉内推注或快速静脉注射给药。临床上已经观察到接受艾托组合抗体治疗后肿瘤的非典型疗效反应（例如，治疗最初2个月内肿瘤暂时增大或者出现新的病灶，随后肿瘤缩小）。如果患者临床症状稳定或持续减轻，即使影像学有疾病进展的初步证据，如果没有严重的不良反应，基于患者知情同意和主管医师判断可能还有临床获益，可以考虑继续应用该药治疗，直至再次确证疾病进展；其间不建议增加或减少剂量。根据个体患者的安全性和耐受性，有可能需要暂停给药或永久停药。4.3注意事项考虑全身性皮质类固醇及其他免疫抑制剂存在干扰艾托组合抗体药效学活性的可能性，在开始治疗前应该避免使用全身性皮质类固醇及其他免疫抑制剂。若为了治疗免疫相关性不良反应，可在开始治疗后使用全身性皮质类固醇及其他免疫抑制剂，患者使用这类药物时，应密切关注身体状况，定期向医生报告任何异常反应，以便及时调整治疗方案。鉴于有报告显示，长期大剂量地使用广谱抗生素可能降低ICIs的疗效，建议根据患者的具体情况选择合理的治疗方案[34]。5艾帕洛利托沃瑞利单抗注射液不良反应与管理5.1常见不良反应一项纳入了518例晚期实体瘤患者的Ⅰ期临床试验[8]结果显示，应用艾托组合抗体后所有级别的不良反应发生率为74.9%，其中，3级及以上不良反应发生率为16.0%。发生率≥5%的不良反应包括皮疹、甲状腺功能减退、瘙痒、天门冬氨酸氨基转移酶（aspartateaminotransferase，AST）升高、乏力、甲状腺功能亢进、丙氨酸氨基转移酶（alanineaminotransferase，ALT）升高、发热、贫血、食欲减退、脂肪酶升高以及恶心。irAEs的发生率为46.1%，而3级及以上irAEs发生率仅为8.1%；发生率≥5%的irAEs包括皮疹、甲状腺功能减退、瘙痒和甲状腺功能亢进。5.2irAEs与管理接受艾托组合抗体治疗的患者可能在治疗期间及停药以后发生irAEs，可以累及多个组织器官。临床上大多数irAEs是可逆的，并且可通过中断治疗、皮质类固醇治疗和/或支持对症治疗来处理。同时，为了降低其治疗风险，保证治疗顺利进行，筛选出发生严重irAEs的高危人群，可以有效预防irAEs。基于3项单药临床研究，包括QL1706-101（n=99）、QL1706-102（n=419）和DUBHE-C-206（n=148），共666例患者的数据，对于艾托组合抗体主要irAEs进行了归纳，包括irAEs发生率（按照CTCAE分级）、发生时间、持续时间及转归，并且依据CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南（2026）整理其临床表现/严重程度及防治措施[35]如下。5.2.1免疫相关性甲状腺功能减退与甲状腺功能亢进（1）发生率：甲状腺功能减退的发生率为15.8%（1级4.6%，2级11.0%和3级0.2%）；甲状腺功能亢进的发生率为13.2%（1级9.8%，2级3.4%）。（2）发生和持续时间：甲状腺功能减退中位发生时间2.07个月，持续的中位时间为5.14个月；甲状腺功能亢进中位发生时间为0.72个月，持续的中位时间为1.41个月。（3）表现/程度：无症状为G1，日常使用工具受限为G2，个人能力受限为G3，危及生命为G4。（4）影响因素：①女性、年龄较轻的群体易发，但尚需大样本数据进一步明确；②患者基础甲状腺疾病、促甲状腺激素（thyroid-stimulatinghormone，TSH）水平、自身抗体滴度（基础自身免疫性疾病）、氟代脱氧葡萄糖（fludeoxyglucose，FDG）摄取，以及肿瘤免疫微环境状态等因素；③某些特异的分子标志物；④药物剂量。（5）防治措施：在治疗开始及过程中，监测患者是否有内分泌疾病和高血糖的临床症状和体征，以及甲状腺功能和垂体功能改变。患者可能出现疲乏、头痛、发热、精神状态改变、食欲减退以及恶心、呕吐等非特异性症状，需与脑转移或基础疾病鉴别。每4～6周应复查一次甲状腺功能测试（thyroidfunctiontests，TFTs），然后根据症状，每12周复查1次，根据异常结果，给予相应处理，治疗期间密切监测。对于甲状腺功能减退，G1时无须治疗，继续ICIs治疗，密切观察TSH（4～10lU/mL）；G2～G4时继续ICIs，如TSH升高（>10IU/mL），补充甲状腺素。对于甲状腺功能亢进，G1～G4时继续ICIs治疗，4～6周后复查TFTs，如果已经缓解，不需要进一步治疗，若甲状腺毒症持续存在，可考虑评估为格雷夫斯病（Graves'disease），若症状明显，可考虑普萘洛尔、美托洛尔或者阿替洛尔口服缓解症状。（6）转归：1.1%的患者因甲状腺功能减退而暂停治疗，无永久停药。80.0%发生甲状腺功能减退的患者接受甲状腺激素替代治疗，缓解率47.6%，至缓解的中位时间为2.65个月。1.2%的患者因甲状腺功能亢进而暂停治疗，无永久停药者。18.2%的甲状腺功能亢进患者接受抗甲状腺药物治疗。整体缓解率为88.6%，至缓解的时间为1.36个月[11,35-36]。5.2.2免疫相关性皮肤不良反应（1）发生率：10.8%（1级4.5%，2级5.1%和3级1.2%）。（2）发生和持续时间：中位发生时间为1.02个月，持续的中位时间2.12个月。（3）表现/程度：主要表现为各式皮疹及皮肤瘙痒。其中，斑疹/丘疹区域<10%全身体表面积（bodysurfacearea，BSA）为G1，斑疹/丘疹区域占10%～30%全身BSA为G2，斑疹/丘疹区域占>30%全身BSA为G3～G4。瘙痒轻微或局限为G1，瘙痒强烈或广泛，呈间歇性为G2，瘙痒强烈或广泛，呈持续性为G3。（4）影响因素：患有自身免疫性疾病或具有自身免疫易感性的患者，可能还与患者的性别、年龄和肿瘤类型等因素有关。（5）防治措施：评估时需检查全身皮肤、黏膜，评估既往皮肤疾病病史，排除其他病因。如果出现G1～G2级免疫相关性皮疹或瘙痒，可以继续ICIs治疗，给予局部使用润肤剂或外用中效糖皮质激素（G2级皮疹可外用中-高效糖皮质激素，G2级瘙痒可外用强效糖皮质激素），考虑口服抗组胺药缓解瘙痒；出现G3～G4级皮疹或G3级瘙痒则暂停ICIs治疗，局部外用强效糖皮质激素，泼尼松/静脉甲强龙0.5～1.0mg/（kg·d）。（6）转归：0.9%因免疫相关性皮肤不良反应暂停治疗，无永久停药。12.5%的免疫相关性皮肤不良反应患者接受了高剂量皮质类固醇。整体缓解率为73.6%，至缓解的时间为0.79个月[11,35,37]。5.2.3免疫相关性肺炎（1）发生率：3.6%（1级0.4%，2级1.2%，3级1.7%，5级0.3%）。（2）发生和持续时间：免疫相关性肺炎中位发生时间为2.00个月，持续的中位时间为5.95个月。（3）表现/程度：无症状仅影像学异常为G1，出现新症状或症状恶化，影响正常生活为G2，严重的新发症状，自理能力受限为G3，危及生命为G4。（4）影响因素：①人口学特征，如高龄（年龄≥70岁）、有吸烟史、东部肿瘤协作组（easterncooperativeoncologygroup，ECOG）体能状态评分（performancestatus，PS）≥2均是免疫相关性肺炎的危险因素；②合并肺部基础疾病或CT提示特定影像学异常；③肿瘤类型；④ICIs类型；⑤伴随治疗；⑥感染。（5）防治措施：发生G1级免疫相关性肺炎时应做基线检查，并排除病原体感染，考虑在2～4周后复查胸部CT及肺功能，如影像学好转，密切随访并恢复治疗；如影像学进展，升级治疗方案并暂停ICIs治疗。发生G2级免疫相关性肺炎则暂停ICIs治疗，检查同上，同时静滴甲泼尼龙1～2mg/（kg·d），治疗48～72h后，若症状缓解，继续激素治疗并在4～6周内逐步减量；若症状无好转，按照G3～G4治疗；如果不能完全排除感染，则进行经验性抗感染治疗。3～4周复查胸部CT，临床症状和影像学缓解至≤G1，且激素减至≤10mg/d，可评估后使用ICIs。如果发生G3～G4级肺炎，应立即永久停药，住院治疗，同时静滴甲泼尼龙2mg/（kg·d），酌情行肺通气治疗；激素治疗48h后，若临床症状改善，继续治疗至症状改善至≤G1，然后在4～6周内逐步减量；若足量静脉激素治疗48h无明显改善，视为激素难治性肺炎，启动二线免疫抑制治疗，可考虑接受托珠单抗、英夫利西单抗、吗替麦考酚酯、免疫球蛋白或环磷酰胺治疗。（6）转归：1.8%的患者因免疫性肺炎暂停治疗，1.1%的患者永久停药。整体缓解率为41.7%，至缓解的时间为0.74个月[11,35,38]。5.2.4免疫相关性腹泻及结肠炎（1）发生率：免疫相关性结肠炎发生率为0.3%（均为2级）；免疫相关性腹泻发生率为0.3%（2级0.2%，3级0.1%）。（2）发生和持续时间：2例免疫相关性结肠炎至发生时间为0.36个月和1.48个月，持续的中位时间为0.99个月和7.79个月。2例免疫相关性腹泻至发生时间为1.51个月和9.13个月，持续的中位时间为0.13个月。（3）表现/程度：无症状为G1，腹痛为G2，剧烈腹痛为G3，危及生命为G4。（4）影响因素：①自身免疫性疾病病史；②非甾体抗炎药的使用；③药物剂量；④肠道菌群。（5）防治措施：实验室检查血常规、肝肾功能、电解质和甲状腺功能，粪便检查排除感染性原因。出现G1级免疫相关性腹泻或结肠炎一般可继续ICIs治疗或暂停ICIs治疗，如症状未加重继续ICIs治疗，密切随访，必要时口服补液、使用止泻药物对症处理。出现G2级需暂停ICIs治疗，有结肠炎体征行胃肠X线检查，急诊结肠镜检查和活检，补液、使用止泻药物对症处理，无须等待结肠镜检查即可开始激素治疗，口服泼尼松4～6周，如48～72h激素治疗无改善或加重，增加剂量至2mg/(kg·d)；根据肠镜检查结果考虑加用英夫利西单抗或维多珠单抗（使用单抗时，糖皮质激素使用时间可缩短）；如果降低至G1，糖皮质激素减量，已完成肠镜检查和组织学检查，炎症明显消退（也可检查粪钙卫蛋白），可考虑重启ICIs治疗。出现G3～G4级免疫相关性腹泻或结肠炎应停止ICIs。有结肠炎体征推荐腹盆腔增强CT，预约结肠镜检查和活检，每天复查血常规、肝肾功能和电解质、C-反应蛋白（C-reactiveprotein，CRP），并进行饮食指导。除补液、使用止泻药物对症处理外，还需静脉注射甲泼尼龙2mg/(kg·d)并逐渐减量，如48h激素治疗无改善或加重，考虑尽早加用英夫利西单抗或维多珠单抗（使用单抗时，糖皮质激素使用时间可缩短）。（6）转归：0.2%患者因免疫相关性结肠炎永久停药。腹泻/结肠炎患者均已缓解，2例结肠炎的至缓解时间分别为0.99个月和7.79个月[11,35,39]。5.2.5免疫相关性肝炎（1）发生率：免疫相关性肝炎发生率0.5%（3级0.3%，5级0.2%）。（2）发生和持续时间：中位发生时间为0.76个月，持续的中位时间为1.91个月。（3）表现/程度：AST或ALT<3倍正常值上限为G1，AST或ALT在3～5倍正常值上限为G2，AST或ALT在>5～20倍正常值上限为G3，AST或ALT>20倍正常值上限为G4。（4）影响因素：①器官移植；②合并自身免疫性疾病；③ICIs诱导的irAE史；④高剂量ICIs（尤其是CTLA-4抑制剂）；⑤双免联合治疗或者靶免联合治疗。（5）防治措施：注意排除活动性病毒性肝炎、其他疾病导致的肝脏损伤、其他药物导致的肝损伤、自身免疫性肝炎、肝脏原发肿瘤或肝转移瘤进展、各种原因引起的胆道梗阻等。如发生G1级免疫相关性肝炎，继续ICIs治疗，每周监测1次肝功能，如肝功能稳定，适当减少监测频率。发生G2级则暂停ICIs治疗，口服泼尼松，如肝功能好转可缓慢减量，总疗程至少4周，每3d检测1次肝功能。泼尼松剂量减至≤10mg/d，且肝脏毒性≤1级，可考虑重新ICIs治疗。G3级建议停用ICIs治疗，若和/或总胆红素（3～10）×ULN（正常值），以及和/或ALP（3～10）×ULN（或基线），则永久停用ICIs。G4级建议永久停用ICIs。G3～G4级需静脉使用甲泼尼龙，待肝脏毒性降至1级后，缓慢减量，总疗程至少4周，3天后如肝功能无好转，考虑加用吗替麦考酚酯，如吗替麦考酚酯效果仍不佳，应考虑免疫抑制治疗。（6）转归：0.2%的患者因免疫性相关肝炎暂停治疗，0.3%的患者永久停药。整体缓解率为33.3%，至缓解的时间为0.36个月[11,35,40]。5.2.6免疫相关性心肌炎（1）发生率：1.2%（2级0.3%，3级0.6%，4级0.2%，5级0.1%）。（2）发生和持续时间：中位发生时间为0.71个月，持续的中位时间为6.31个月。（3）表现/程度：仅有心脏损伤生物标志物升高为G1，轻微心血管症状，伴心脏损伤生物标志物和/或ECG异常为G2，心脏生物标志物明显异常，ECG和/或UCG明显异常为G3，危及生命为G4。（4）影响因素：联合使用两种ICIs、患者的年龄与性别、既往存在心血管基础疾病或自身免疫性疾病均为ICIs相关心肌炎潜在的危险因素。（5）防治措施：与急性冠状动脉综合征、肺栓塞、原发心血管疾病加重、肿瘤进展及其并发症、其他抗肿瘤治疗相关心血管并发症、其他原因所致的心肌炎等相鉴别。出现免疫性心肌炎应完善相关检查，立即心脏专科会诊。G1级时，如果心脏损伤生物标志物轻度异常且保持稳定，可以继续ICIs治疗；如果心脏损伤生物标志物进行性升高，应暂缓ICIs治疗。发生G2级时立即停止ICIs，立即给予甲泼尼龙，连续3～5d，恢复基线水平后继续激素治疗2～4周。如果发生G3～G4级心肌炎，必须立即和永久停药，并且给予甲泼尼龙冲击治疗，应密切监测心肌酶谱、心功能等。（6）转归：0.2%的患者因免疫性心肌炎暂停治疗，0.9%的患者永久停药。62.5%的免疫性心肌炎患者接受高剂量皮质类固醇。心肌炎患者整体缓解率为50.0%，至缓解的时间为0.54个月[11,35,41]。其他irAEs，包括免疫相关性胰腺毒性（3.2%）、肾毒性（0.2%）、血小板减少（1.2%）、贫血（0.9%）、骨骼肌肉毒性（0.8%）、神经毒性（0.2%）、眼毒性（0.3%）、口腔黏膜炎及口腔感染（0.5%）等[11,35]。需要注意，艾托组合抗体联合其他疗法时，任何级别的irAEs发生率为23.5%～82.4%；≥3级irAEs发生率为3.2%～21.2%[15,19-22,24-27]；免疫相关性肺部疾病或肺炎的发生率为5.1%～10.0%[20,28]。5.3输液相关反应与管理（1）发生率：在接受艾托组合抗体治疗的666例患者中，共8.3%的患者发生研究者判定的输液相关反应，其中3级发生率为1.1%，4级为0.3%。（2）表现/程度：ICIs输注反应，通常表现为低热、畏寒、头痛或恶心，高级别反应可有心动过速、血压不稳定、低氧血症、胸痛、咳嗽、呼吸短促、喘息、潮红、出汗、荨麻疹或瘙痒炎、血管性水肿以及晕厥前期或晕厥等。轻度一过性反应为G1，较重的反应为G2，延迟性、初始处理后症状再发或住院治疗处理后遗症为G3，威胁生命为G4。（3）影响因素：免疫联合治疗。（4）防治措施：出现G1时不必中断输液，或下调输液速度50%；G2时中断输液至恢复到G0～G1，并对症处理（如抗组胺药、非甾体类抗炎药），重启输注前24h内进行预处理，输注时减慢滴速50%，后续治疗考虑增加预处理步骤；G3级需要永久停用发生输液反应的ICIs，按照过敏反应紧急治疗，并且及时支持对症处理，应请过敏相关专科会诊协助；G4级必须紧急抢救，并且立即和永久停用ICIs。（5）转归：0.5%的患者因输液相关反应暂停治疗，1.4%的患者永久停药。所有发生输液相关反应的患者中，54.5%的患者接受皮质类固醇治疗，32.7%的患者接受高剂量的皮质类固醇（≥40mg/d强的松等效剂量）治疗[11,35]。可随访患者转归全部为痊愈/恢复。6艾帕洛利托沃瑞利单抗注射液用于特殊人群目前尚缺乏针对儿童和青少年、中度或重度肝功能不全、重度肾功能不全患者应用艾托组合抗体的数据，不推荐以上人群使用。轻度肝功能不全、轻度或中度肾功能不全、老年人（≥65岁）患者，建议在医生的指导下使用，密切观察，通常无需调整剂量。7结语艾托组合抗体作为我国自主研发的新型双重免疫检查点抑制剂，其单药已获批上市用于既往接受含铂治疗失败的复发或转移性宫颈癌治疗。同时，艾托组合抗体单药或联合方案治疗包括肝细胞癌、肺癌在内的多种实体瘤的临床研究已经展现出良好的抗肿瘤活性和可控的安全性。未来，随着更多的临床试验结果公布，其适应证有望进一步扩大。然而，由于上市时间较短，该药物的临床应用面临诸多科学问题，例如不同癌种的最佳联合治疗策略、生物标志物的探索以及耐药后的治疗选择等。本指导原则基于现有的循证医学证据和临床用药经验，旨在为临床医师提供规范化的用药参考，以期确保患者获益最大化并且妥善管理潜在风险。随着后续临床研究的深入开展，艾托组合抗体的应用价值与治疗潜力将得到进一步阐明，可能为更多肿瘤患者提供新的治疗选择。参考文献[1]IntlekoferAM,ThompsonCB.Atthebench:preclinicalrationaleforCTLA-4andPD-1blockadeascancerimmunotherapy[J].JLeukocBiol,2013,94(1):25-39.[2]VafaeiS,ZekiyAO,KhanamirRA,etal.Combinationtherapywithimmunecheckpointinhibitors(ICIs);anewfrontier[J].CancerCellInt,2022,22(1):2.[3]ChengW,KangK,ZhaoA,etal.DualblockadeimmunotherapytargetingPD-1/PD-L1andCTLA-4inlungcancer[J].JHematolOncol,2024,17(1):54.[4]WolchokJD,Chiarion-SileniV,RutkowskiP,etal.Final,10-yearoutcomeswithnivolumabplusipilimumabinadvancedmelanoma[J].NEnglJMed,2025,392(1):11-22.[5]BrahmerJR,LeeJS,CiuleanuTE,etal.Five-yearsurvivaloutcomeswithnivolumabplusipilimumabversuschemotherapyasfirst-linetreatmentformetastaticnon-small-celllungcancerincheckmate227[J].JClinOncol,2023,41(6):1200-1212.[6]LonardiS,LenzHJ,ElezFernandezE,etal.LBA29Nivolumabplusipilimumabvsnivolumabmonotherapyformicrosatelliteinstability-high/mismatchrepair-deficient(MSI-H/dMMR)metastaticcolorectalcancer(mCRC):newresultsfromCheckMate8HW[J].AnnOncol,2025,36(Supp2):S1-S60.[7]Perez-RuizE,MinuteL,OtanoI,etal.ProphylacticTNFblockadeuncouplesefficacyandtoxicityindualCTLA-4andPD-1immunotherapy[J].Nature,2019,569(7756):428-432.[8]ZhaoY,MaY,ZangA,etal.First-in-humanphaseI/IbstudyofQL1706(PSB205),abifunctionalPD1/CTLA4dualblocker,inpatientswithadvancedsolidtumors[J].JHematolOncol,2023,16(1):50.[9]LebbéC,MeyerN,MortierL,etal.Evaluationoftwodosingregimensfornivolumabincombinationwithipilimumabinpatientswithadvancedmelanoma:resultsfromthephaseⅢb/ⅣCheckMate511trial[J].JClinOncol,2019,37(11):867-875.[10]HellmannMD,RizviNA,GoldmanJW,etal.Nivolumabplusipilimumabasfirst-linetreatmentforadvancednon-small-celllungcancer(CheckMate012):resultsofanopen-label,phase1,multicohortstudy[J].LancetOncol,2017,18(1):31-41.[11]艾帕洛利托沃瑞利单抗注射液说明书[Z].(2024-10-08).https:///datasearch/search-result.html.[12]LouH,ZhouY,LiD,etal.251Efficacyandsafetyofiparomlimabandtuvonralimabinpreviouslytreatedpa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