中国血管性血友病诊疗指南（2025年版）

中国血管性血友病诊疗指南（2025年版）血管性血友病（vonWillebranddisease，VWD）是因血管性血友病因子（vonWillebrandfactor，vWF）数量缺乏或功能异常导致的最常见遗传性出血性疾病，人群患病率约为0.02%~1.3%，国内多中心流行病学调查显示临床确诊患者中1型占比约65%，2型约30%（2A、2B、2M、2N分别占2型的40%、25%、20%、15%），3型约5%。本病以黏膜皮肤出血（如鼻出血、牙龈出血、月经过多）为主要表现，部分患者可出现关节肌肉出血或术后出血，严重影响生活质量及健康结局。以下从分型特征、诊断流程、治疗策略及特殊人群管理等核心环节系统阐述2025年版诊疗要点。一、分型特征与分子机制VWD依据vWF缺陷的性质分为1型、2型（含4个亚型）及3型，各型分子机制与临床表现差异显著，精准分型是制定个体化治疗方案的基础。1型VWD占比最高，为vWF数量部分缺乏（vWF:Ag水平5%~50%），多呈常染色体显性遗传，主要因vWF基因（VWF）杂合突变导致合成减少或清除加速。临床表现以轻中度黏膜出血为主，部分患者仅在手术或创伤后出现异常出血，vWF多聚体结构基本正常，FⅧ:C水平常随vWF降低呈等比例下降（vWF:Ag与FⅧ:C比值≥0.7）。2型VWD为vWF功能异常，根据功能缺陷的具体环节分为4个亚型：-2A型（最常见）：因VWF基因突变导致高分子量多聚体（HMWM）合成障碍或分泌后被异常降解，vWF:RCo（瑞斯托霉素辅因子活性）显著降低（vWF:RCo/vWF:Ag比值＜0.7），多聚体分析显示HMWM缺失，呈常染色体显性遗传，出血表现较1型更重，易出现月经过多、胃肠道出血。-2B型：vWFA1结构域突变使其与血小板GPIb结合能力增强，导致血浆中HMWM与血小板异常结合并被清除，表现为vWF:Ag轻中度降低、血小板计数减少（尤其冷刺激后），多聚体分析可见HMWM减少，瑞斯托霉素诱导血小板聚集（RIPA）试验低浓度（0.5~0.8mg/mL）即出现聚集反应，呈常染色体显性遗传，出血以黏膜为主，部分患者可伴自发性血小板减少。-2M型：vWFA1结构域突变导致与血小板GPIb结合功能受损，但HMWM结构正常，vWF:RCo/vWF:Ag比值＜0.7，多聚体分析无HMWM缺失，RIPA试验正常浓度瑞斯托霉素不诱导聚集，临床表现与2A型相似但无血小板减少。-2N型（Normandy型）：vWFD’/D3结构域突变使其与FⅧ结合能力下降，导致FⅧ:C显著降低（常＜30%），而vWF:Ag和vWF:RCo水平正常或轻度降低（vWF:Ag与FⅧ:C比值＜0.7），多聚体结构正常，呈常染色体隐性遗传（纯合或复合杂合突变），出血表现类似血友病A（关节、肌肉出血多见），易被误诊为血友病A。3型VWD为vWF重度缺乏（vWF:Ag＜1%），多因VWF基因纯合或复合杂合突变导致完全无功能vWF合成，呈常染色体隐性遗传。患者自幼出现严重出血，包括反复鼻出血、消化道出血、关节血肿，FⅧ:C水平显著降低（常＜10%），多聚体分析无vWF条带。二、规范化诊断流程VWD诊断需结合临床评估、实验室检测及基因分析，强调“分步验证、动态评估”原则。（一）临床评估1.出血史采集：重点关注黏膜皮肤出血（鼻出血＞1次/月、牙龈出血＞2次/月）、手术/创伤后异常出血（需输注血液制品或延长止血时间）、女性患者月经过多（PBAC评分＞100分或需使用卫生棉条＞2片/小时）、胃肠道出血（排除器质性病变）及阳性家族史（一级亲属有类似出血史）。2.出血严重度分层：轻度（仅黏膜出血，无需替代治疗）、中度（黏膜出血伴手术/创伤后需干预）、重度（自发性关节/肌肉出血或反复危及生命出血）。（二）实验室检测1.初筛试验：-vWF:Ag（免疫比浊法）：反映vWF抗原水平，需注意青春期前儿童（＜6岁）、妊娠中晚期（vWF水平可升高2~5倍）及炎症状态（急性相反应可升高）的影响，建议重复检测（间隔2~4周）排除波动。-vWF:RCo（瑞斯托霉素辅因子活性，乳胶凝集法或流式法）：评估vWF与血小板GPIb结合功能，2型患者vWF:RCo显著低于vWF:Ag。-FⅧ:C（一期法）：2N型及3型患者FⅧ:C显著降低，需与血友病A鉴别（血友病A患者vWF:Ag正常）。-血小板计数及功能：2B型患者可伴血小板减少（常＞50×10⁹/L），需与免疫性血小板减少症鉴别；RIPA试验用于2B型筛查（低浓度瑞斯托霉素诱导聚集增强）。2.确诊试验：-vWF多聚体分析（琼脂糖凝胶电泳）：区分1型（多聚体正常）与2型（HMWM缺失或结构异常），2B型可见HMWM减少，2A型可见中低分子量多聚体为主。-vWF-FⅧ结合试验（ELISA法）：2N型患者vWF与FⅧ结合能力＜30%（正常＞50%）。-基因检测（二代测序或Sanger测序）：覆盖VWF全外显子及剪接位点，明确突变类型（如1型常见错义突变，2A型常见A2结构域截断突变，3型常见无义或大片段缺失突变），为分型提供分子证据，同时可鉴别血小板型VWD（GPIbα基因突变导致类似2B型表现）。（三）鉴别诊断需与血友病A（vWF:Ag正常，FⅧ:C降低）、血小板功能障碍（如ITP、血小板无力症，血小板计数或聚集试验异常）、获得性VWD（多见于淋巴增殖性疾病、甲状腺功能减退，vWF:Ag降低伴抑制物阳性）及遗传性血小板病（如Bernard-Soulier综合征，GPIbα缺陷导致RIPA试验异常）鉴别。三、个体化治疗策略治疗目标为纠正出血倾向，根据分型、出血严重度及治疗场景（预防/急性出血/手术）选择方案。（一）基础治疗与预防1.去氨加压素（DDAVP）：通过促进内皮细胞释放储存的vWF/FⅧ发挥作用，适用于1型（有效率＞80%）及部分2A型（无HMWM储存缺陷者）、2M型患者。用法：0.3μg/kg静脉滴注（15~30分钟）或鼻腔喷雾（150μg/次，体重＜50kg者75μg），起效时间30~60分钟，作用持续4~8小时。需注意：2B型（可能加重血小板减少）、3型（无储存池）及严重冠状动脉疾病患者禁用；重复使用需间隔24小时（避免耐受性），监测血钠（警惕低钠血症，尤其儿童及老年人）。2.替代治疗：适用于DDAVP无效、2B型、3型及严重出血患者，首选含vWF/FⅧ的血浆源性浓缩物（如人凝血因子Ⅷ/vWF复合物）或重组vWF（国内已获批用于3型及部分2型）。-血浆源性制剂：需选择vWF:RCo/FⅧ:C比值≥1.0的产品（确保vWF活性充足），初始剂量根据vWF:Ag目标水平计算（目标水平=基础值+需要提升值），一般止血需vWF:Ag≥30%~50%，大手术需≥50%~100%。-重组vWF（r-vWF）：需联合重组FⅧ（r-FⅧ）使用（因r-vWF不含FⅧ），适用于3型VWD（尤其对血浆源性制剂有顾虑者），剂量根据vWF:Ag谷值调整（维持≥20%~30%）。（二）急性出血管理1.黏膜出血（鼻/牙龈/消化道）：首选DDAVP（1型/部分2型）联合抗纤溶药物（氨甲环酸10~15mg/kg，3次/天；或氨基己酸50~100mg/kg，4次/天），局部压迫（鼻腔填塞可吸收止血材料）。2.关节/肌肉出血：需快速提升vWF:Ag至50%~80%，使用替代治疗（血浆源性制剂10~20U/kg，每12~24小时1次，直至出血停止），避免过早活动。3.危及生命出血（颅内/消化道大出血）：立即输注血浆源性制剂（初始剂量20~30U/kg，维持vWF:Ag≥80%~100%），联合r-FⅧ（目标FⅧ:C≥50%），监测凝血指标（每4~6小时检测vWF:Ag、FⅧ:C）。（三）围手术期管理术前需明确分型及基础vWF:Ag/FⅧ:C水平，制定个体化方案：-小手术（如拔牙、皮肤活检）：1型/部分2型可予DDAVP（术前1小时）+抗纤溶药物（术前2天至术后5天）；2B型/3型需替代治疗（术前血浆源性制剂20U/kg，维持vWF:Ag≥50%至术后3天）。-大手术（如骨科、妇科手术）：所有2型及3型患者需替代治疗（术前血浆源性制剂20~30U/kg，术后每12~24小时10~15U/kg，维持vWF:Ag≥50%~80%至术后7~10天），监测伤口渗血及实验室指标。四、特殊人群管理（一）儿童VWD儿童vWF水平随年龄增长逐渐升高（新生儿期仅为成人的30%~50%，6岁后接近成人），诊断需谨慎，避免过度诊断。1型患儿首选DDAVP（需排除肾功不全），3型患儿建议从1岁起规律预防治疗（每3~4天输注血浆源性制剂10~15U/kg），降低关节出血风险。（二）妊娠与分娩妊娠期vWF:Ag/FⅧ:C水平逐渐升高（孕20周后可达非孕时的2~5倍），多数1型及部分2型患者孕期出血风险降低。但2B型患者可能因HMWM增加加重血小板减少，需监测血小板计数（＜50×10⁹/L时予静脉丙种球蛋白或血小板输注）。分娩期管理：-阴道分娩：产前检测vWF:Ag/FⅧ:C（目标≥50%），出血高风险者（3型、2N型）予替代治疗；-剖宫产：术前vWF:Ag需≥80%，术后维持≥50%至伤口愈合。哺乳期需评估药物安全性（DDAVP及血浆源性制剂可安全使用）。（三）老年患者老年VWD患者常合并高血压、动脉硬化，消化道出血风险增加，需避免抗血小板药物（如阿司匹林），出血时优先选择局部止血（内镜下止血）联合替代治疗，注意DDAVP的水钠潴留风险（监测血钠）。五、长期监测与患者教育建立多学科随访体系（血液科为主，联合产科、外科、儿科），定期评估（每6~12个月）：-临床评估：出血频率、生活质量（使用VWD专用量表）；-实验室检测：vWF:Ag、vWF:RCo、FⅧ:C（稳定期每6个月1次，治疗期间每1~3个月1次）；-并发症监测：3型患者需警惕抑制物（抗vWF抗体，发生率约5%~10%，检测抑制物滴度）。患者教育重点包括：-出血预警信号（如持续鼻出血＞10分钟、