库欣综合征患者高血压诊断和治疗

库欣综合征患者高血压诊断和治疗

库欣综合征的特征是皮质醇增多症的一系列全身表现,

可导致心血管风险增加。高血压是库欣综合征的常见特征,

对其心血管并发症发生和死亡率至关重要。内分泌性高血压

专家和欧洲高血压学会(ESH)内分泌性高血压工作组成员编

写了本共识文件，总结了库欣综合征高血压的流行病学、遗

传学、诊断和治疗方面的当前知识。

皮质醇增多症的流行病学和自然史

库欣综合征是一种累积长期暴露于过量外源性或内源

性糖皮质激素的后果的疾病。外源性或医源性库欣综合征比

内源性库欣综合征更常见，是因为全身和局部糖皮质激素的

广泛使用。外源性库欣综合征的发生取决于几个因素，包括

累积剂量、递送方式和糖皮质激素的效力，以及个体对糖皮

质激素的敏感性和合用可能增加其生物利用度的药物。尽管

医源性库欣综合征中与糖皮质激素过量相关的特征发生通

常很快，但已观察到糖皮质激素敏感性个体间的高度差异，

使得难以预测每个患者接受慢性糖皮质激素治疗的效果。然

而，本共识声明主要集中于内源性库欣综合征。

内源性库欣综合征通常由垂体促肾上腺皮质激素月口瘤

(库欣病)过度释放促肾上腺皮质激素(ACTH)引起，较少见的

是由异位ACTH或CRH产生引起，后者极为罕见。在约20%

的病例中，库欣综合征也可以是非ACTH依赖性的，由肾上

腺皮质肿瘤或增生引起。

一般人群中为源性库欣综合征的发病率较低[每年每百

万人中有0.7-2.4人],但特殊人群(包括难以控制的2型糖

尿病或高血压患者)的患病率可能更高(2-5%)[5-8]o在接受

腹部成像的0.2-7%的患者中可检测到肾上腺意外瘤，其中

-50%的患者可能有自主皮质醇分泌(ACS)的证据，这取决于

所用的诊断标准。

垂体和良性肾上腺库欣综合征曾有女性优势(女性与男

性比例为4-5:1)的报告，但男性患者的临床表现可能更差。

平均诊断年龄为44岁，肾上腺库欣综合征患者比库欣病患

者年纪稍大。

与普通人群用比，未经治疗的库欣综合征(尤其是2型

糖尿病和/或高血压患者)的死亡率增加了2-5倍。尽管由于

感染和心血管疾病，大多数死亡发生在诊断后的第一年内，

但即使皮质醇增多症消退后的很长一段时间内，库欣综合征

的死亡率仍居高不下。实际上，“治愈”的库欣综合征患者

表现出持续的全身性问题，包括生活质量受损，其严重程度

与既往暴露于糖皮质激素过量的时间长短有关，通常表现为

诊断延迟至少2-3年。

合并症、总体心脏代谢风险和死亡率

导致库欣综合征的皮质醇增多症具有有害的全身效应，

导致几种严重合并症的风险增加，包括心脑血管和代谢性疾

病、骨质疏松性骨折、严重感染、肺栓塞和重度抑郁症。

库欣综合征患者大多数(80-85%)在诊断时就高血压，9%

在被诊断为库欣综合征之前可能因高血压危象而需要住院。

糖尿病也很常见(35-50%的患者)，血脂异常也很常见

(40-70%)o

此外，与对照组相比，活动性库欣综合征患者存在左心

室肥厚(LVH)和舒张功能障碍，以及颈动脉内膜-中膜厚度增

加和收缩管腔直径变小。三分之一的库欣综合征患者存在颈

总动脉粥样硬化斑块，相比之下，在年龄和身体质量指数匹

配的对照组中有6%存在。库欣综合征治疗后，高血压、糖尿

病患病率降低，血脂异常改善，内中膜厚度降低，LV结构和

功能常得以恢复。

然而，尽管有这些改善，与对照组相比，缓解1年的库

欣综合征患者仍存在持续的不良心脏代谢风险特征，在长期

随访（平均11年）时，冠状动脉钙化和非钙化斑块比对照组

更为普遍。斯堪的纳维亚的两项全国性研究说明了皮质醇增

多症的临床影响以及库欣综合征患者多系统合并症的负担。

在丹麦，与背景人群相比，活动性库欣综合征患者因高凝状

态导致的静脉血栓栓塞风险增加7倍，心力衰竭风险增加6

倍，卒中风险增加4至5倍，骨折风险增加3倍。

此外，在治疗后的长期随访期间，观察到急性心肌梗死

的风险增加了三倍。瑞典最近的一项研究也发现类似的结果,

在该研究中，治疗后肺栓塞、深静脉血栓形成和脓毒症的风

险仍然是治疗前的5至6倍，而观察到卒中的风险增加了3

倍。

鉴于上述数据，库欣综合征患者的死亡率比普通人群增

加两倍以上并不奇怪。在治疗后未缓解的患者中死亡率最高

（增加5至7倍），但在缓解患者的长期随访中也有所增加。

在一些研究中发现，高血压和糖尿病都是与死亡率增加以及

疾病控制速度加快相关的独立因素。围手术期最常见的死亡

原因是严重感染；然而，所有死亡原因心血管疾病相关是主

要的。在一项包括502例库欣病患者的瑞典全国性大型研究

中，观察到133例死亡，而预期一般人群为54例，标准化

死亡率为2.5（95%置信区间2.1-2.9）o在133例死亡病例

见CRH分泌所致，或在少数情况下作为MEN1、MEN2、MEN4(罕

见)和冯希佩尔林道(VHL)综合征的一部分。在引起异位库欣

综合征的肿瘤中未检测到USP8突变。

肾上腺皮质肿瘤

皮质醇过量的ACTH非依赖性肾上腺皮质来源包括产生

皮质醇的肾上腺腺瘤、肾上腺皮质癌、双侧小结节性和大结

节性肾上腺增生。在产生皮质醇的腺瘤中，高达三分之二的

肿瘤在PRKACA基因中带有体细胞复发性突变p.L206R,编码

蛋白激酶A(PKA)的催化亚单位a。相比之下，PRKACA阴性

的皮质醇生成肿瘤在遗传学上定义较少。同样，肾上腺皮质

癌中皮质醇的产生与特定遗传指纹的存在无关。在与Carney

综合征相关的肾上腺库欣综合征中，PKA调节亚单位基因

PRKAR1A的种系突变和磷酸二酯酶(PDE11A)突变的存在进

一步证实cAMP-PKA依赖性途径在调节肾上腺皮质糖皮质激

素产生中的特殊重要性，这些突变可导致各种肾上腺损伤

[64].ARMC5基因的功能缺失突变是库欣综合征最常见的遗

传原因，因为原发性大结节性肾上腺增生症(PMAH)伴有种

系和体细胞突变。PMAH患者皮质醇过多可能由肾上腺异位激

素受体介导，最近在胃肠肽(GIP)依赖性库欣综合征中发现

KDM1A基因失活。

临床特征

(a)显性库欣综合征的表型

库欣综合征表型的范围从轻度到重度不等，这取决于皮

质醇增多症的持续时间和严重程度、患者的年龄和性别以及

潜在原因。在中度或重度病例中，库欣综合征的体征和症状

总是存在。

临床特征：

包括体重增加伴体脂肪向心分布（伴或不伴肥胖）、颈背

脂肪垫（“水牛背/buffalohump”）、圆（“满月”）脸和面

部多血质。

库欣综合征表型的最特殊特征是由于蛋白质分解代谢

增加，包括腹部紫纹、皮肤变薄、近端肌无力伴严重疲劳、

易擦伤和骨质疏松，骨折风险增加。

性腺功能障碍在两种性别中均常见，女性患者表现为月

经紊乱、性欲减退、多毛和座疮，男性患者表现为性欲低下

和勃起功能障碍。

神经精神症状包括认知障碍、重度抑郁症和精神病，包

括自杀风险。

由于免疫抑制，库欣综合征患者容易感染。

此外，皮质醇过多易导致普通人群常见且特异性较低的

体征和合并症，如高血压、糖尿病前期和糖尿病、高凝状态

和血脂异常C

从临床角度来看，有助于库欣综合征诊断的最具鉴别性

质的临床特征是易瘀伤、肌无力、面部多血质和腹部紫纹。

一般而言，库欣综合征各种病因患者的临床表型差异很

小。然而，引起异位ACTH综合征的恶性肿瘤患者的表现，

例如产生ACTH的小细胞肺癌，与库欣综合征的典型垂体或

肾上腺形式中观察到的表现不同：主要临床特征是体重减轻、

体力消耗和肌病快速进行性表现，伴有皮肤色素沉着、低钾

血症伴代谢性碱中毒和糖耐量异常。然而，在分化良好的神

经内分泌肿瘤病例中，症状可能发展更慢，类似于CD的典

型症状。在儿童中，最明显的表现是生长迟缓和延迟或假性

性早熟，由皮质醇和雄激素过多引起。

(b)肾上腺意外瘤伴自主皮质醇分泌

ACS是肾上腺意外瘤中最常见的激素改变，影响多达

40-50%的患者［79］。由于这些患者不具有皮质醇过多的典型

特征，诊断主要是生化性的，主要基于1mg过夜地塞米松

抑制试验对皮质醇的抑制不足。值得注意的是，临床进展至

显性库欣综合征的情况极少；最近的一项研究表明，只有0.2%

的ACS患者出现明显的皮质醇分泌过多。

尽管没有典型的库欣综合征症状和体征，但有一些(但

不是所有)回顾性横断面研究和随访研究表明，ACS与心血

管和全因死亡率增加有关，与皮质醇过量程度成比例［71,

80-86］o与普通人群相比，高血压、糖耐量异常和2型糖尿

病、血脂异常、骨质疏松症和椎体骨折的患病率更高，同时

生活质量下降也已得到描述。然而，在个体水平上，发生某

些合并症的可能性有所不同，且与轻度皮质醇过量暴露的程

度和持续时间以及组织对糖皮质激素的敏感性有关，部分与

糖皮质激素受体基因多态性有关。此外，类固醇分泌谱也可

能影响临床表型。通过液相色谱串联质谱(LC-MS/MS)分析类

固醇谱所描述的皮质酮与ACS同时分泌，可导致难治性高血

压表型更具侵袭性。

高血压是与ACS相关的最常见合并症，在64%的基线患

者中发现，其中约13%在随后的随访评估中出现血压值进一

步恶化。值得注意的是，8.4%的患者在平均随访59.8个月

后出现新发高血压［80］。这种高血压患病率的增加以及2型

糖尿病和血脂异常患病率的增加，导致了在ACS患者中观察

到的较高心血管风险。因此，几项长期随访研究表明，ACS

患者的心血管疾病发生率较高。

（C）高血压表型、病理生理学和器官损伤评估

根据流行病学研究，内源性库欣综合征中高血压的患病

率估计高达85%。合成糖皮质激素还可能通过诱导体重增加

或脂肪营养不良，导致医源性库欣综合征，伴有更高的高血

压风险。

高血压表型

高血压通常发生在病程的早期，两种性别中的情况相同,

甚至在临床和激素缓解后也可能持续存在。在50%以上的患

者（无论是血压正常者还是高血压患者）中观察到反映皮质

醇昼夜节律紊乱的非峰值血压（BP）特征，在肾上腺原因导致

的患者中，夜间下降更为平缓。这种原因相关差异的潜在机

制可能有价值。动态血压监测（ABPM）得出的短期BP变异性

在库欣综合征中也增加，独立于BP升高，其本身可能代表

一个额外的心血管风险因素。在接受长期糖皮质激素治疗的

患者中也观察到BP昼夜节律的改变°大多数研究尚未证实

BP值与皮质醇增多症的持续时间和程度有相关性。高血压通

常为轻度至中度。然而，异位库欣综合征患者更常表现为重

度高血压和低钾血症，因为过量皮质醇的盐皮质激素效应

（在肾水平上未被2型116-羟基类固醇脱氢酶（HB-HSD2）

完全灭活），并表现出终末器官损伤。

病理生理学

库欣综合征相关高血压的病理生理学很复杂，包括BP

调节系统的多种7员伤，有多种促发因素。

盐皮质激素活性增强

盐皮质激素受体主要在远端肾单位表达，对醛固酮和皮

质醇具有同等亲和力。然而，在生理条件下，皮质醇不能发

挥其盐皮质激素作用，因为肾脏HB-HSD2催化其转化为皮

质醇，而皮质醇不是MR配体［104,105］。严重库欣综合征

患者的超生理皮质醇水平超过11B-HSD2的处置容量，导致

皮质醇盐皮质激素受体结合和激活，并导致钠和水潴留，因

此增加血浆容量但同时增加钾排泄导致低钾血症［106］。11

P-HSD1,即催化可的松转化为皮质醇的同功酶以及活化的

上皮钠通道(ENaC),是库欣综合征中盐皮质激素活性增强的

额外因素。

肾素-血管紧张素系统

皮质醇增多症导致肝血管紧张素原合成增加。然而，尽

管由于肾素底物增加，血管紧张素II的形成预期会更高，

但血浆肾素活性和循环血管紧张素II(AH)水平通常是正常

的。据报道，皮质醇诱导的1型AH受体上调可增强血管对

All的加压反应。

交感神经系统

糖皮质激素调节神经递质的合成和血管对儿茶酚胺的

反应。尽管如此，库欣综合征患者的循环儿茶酚胺浓度仍在

正常范围内，肾上腺素能受体似乎完好无损，但在一些研究

中已证实对B-肾上腺素能激动剂的加压反应增强和心脏交

感神经自主调节受损。

血管调节系统与血管重塑

糖皮质激素过量会导致血管对血管收缩剂的反应性增

强(通过下调质膜Na/Ca交换体)、血管收缩剂内皮素-1升高、

多水平抑制一氧化氮信号通路以及血管舒张剂(如前列环素

和/或激肽释放酶-激肽系统)合成受损，从而导致全身性血

管收缩。由于血管内皮生长因子和胰岛素抵抗的增加，血管

重塑和功能障碍表现为小阻力动脉壁的肥厚性变化。

代谢异常

血脂异常、糖尿病前期或显性糖尿病伴内脏型肥胖和库

欣综合征相关的胰岛素抵抗是其他致病因素。

阻塞性睡眠呼吸暂停

在约三分之一的库欣综合征患者中观察到了与内脏肥

胖、激活的交感神经系统和夜间皮质醇增多症显著相关的阻

塞性睡眠呼吸暂停（OSA）,这可能是高血压的主要诱因。

心血管损害评估

心脏结构改变

心血管损害体征通常在高比例的高血压患者中观察到，

但在血压正常的库欣综合征患者中也可能观察到。这表明，

除了高BP本身以外，其他因素也参与了心血管并发症的发

病机制。已描述通过标准经胸超声心动图进行评估，LVH和

LV收缩和舒张功能障碍°除确认LVH外，超声心动图还记录

库欣综合征LV几何模式的特征性改变（同心重塑），与BP水

平无关。

库欣综合征患者的LV质量和同心LV模式相对独立于24

小时BP负荷和曲线（倾斜/不倾斜），进一步表明皮质醇增多

症直接对心脏质量产生有害影响。斑点追踪超声心动图和组

织多普勒成像等新的超声心动图技术已被用作评估库欣综

合征患者LV表现的敏感工具。通过斑点追踪超声心动图评

估的LV整体纵向应变能够在皮质醇增多症患者中检测到LV

低收缩性和LV亚临床舒张功能障碍的高患病率，即使BP控

制良好。在库欣综合征的肥胖患者中，心脏MRI标测似乎是

评估亚临床收缩期改变的最具信息性的方法。在基于

echo/MRI的临床研究中，其中一些异常的可逆性与疾病治疗

后的BP变化无关。

冠状动脉疾病

根据目前的指南，对于仅凭临床评估无法排除冠状动脉

疾病的有症状患者，建议将心肌缺血无创功能成像或冠状动

脉计算机断层扫描（CT）血管造影作为诊断冠状动脉疾病的

初始检测。经胸多普勒超声心动图、多层CT和MRI等无创

成像方法已应用于库欣综合征患者。在无创检测后诊断不确

定的患者中，在对药物治疗无效的严重症状患者中，或在低

水平运动和临床评估显示高事件风险的典型心绞痛患者中，

可考虑使用有创功能评估的有创冠状动脉造影来确认冠状

动脉疾病的诊断。

高血压性血管病

可通过颈动脉双功能检查（检测颈总动脉的内膜-中膜

厚度）和脉搏波速度来评估高血压血管病变C颈动脉内膜-中

膜厚度增加是系统性动脉粥样硬化和脑血管意外的有力预

测因素，在库欣综合征患者中有报告，即使疾病缓解后仍保

持异常，表明心血管风险持续存在。发现库欣综合征患者不

同血管区域的内膜-中膜厚度高于匹配心血管风险因素（包

括高血压）的人群。库欣综合征中内皮依赖性血流介导的血

管舒张功能受损，但内皮功能障碍和/或炎症血液标志物与

心血管风险的临床相关性尚不清楚。库欣综合征还与动脉僵

硬度增加有关。

皮质醇增多症与心血管发病率和死亡率之间的明确关

系最近在库欣病中得到证实。除了根据当前指南及时治疗皮

质醇增多症外，强烈建议应根据一般心血管风险预防指南进

行评估、监测和治疗，针对并发症和风险因素的存在进行个

体化［。基于皮质醇过多对心血管影响的现有证据，建议在

库欣综合征的基线和皮质醇增多症治愈后，通过24小时动

态血压监测、超声心动图和颈动脉超声进行综合评估。必要

时，这将涉及初级保健医生、心血管专家和内分泌专家的合

作。即使不存在明显皮质醇增多症的临床体征，ACS患者的

心血管风险也增加。然而，需要更多的数据来阐明关于这些

患者心血管风险评估的明确建议。

生化筛查和分型

(a)高血压患者皮质醇增多症筛查：应提示生化评估的

临床特征

继发性高血压占所有高血压的5-15%o为数不多的研究

继发性高血压病因的系列报道称，库欣综合征的患病率在

0%-1%之间，当分析限于早发性高血压患者(40岁之前)或

肾匕腺肿块患者时，其患病率增加到6.2%和7.7%0患病率

的差异也反映了地区、民族或诊断标准的差异。虽然库欣综

合征导致的高血压会导致心血管损害，但对所有高血压患者

进行库欣综合征筛查既不可行，也不经济。因此，对于具有

提示皮质醇增多症可能性的特征的高血压患者，应考虑库欣

综合征筛查。一股而言，早发、突然发生严重或恶化的高血

压或治疗抵抗的高血压都是应提示筛查继发性原因的特征。

有利于库欣综合征的表现是上述任何一种表现的组合，特别

是如果24小时动态血压曲线未显示夜间的正常下降，且有

皮质醇增多症的其他临床特征：年轻男性患者易擦伤、面部

多血质、近端肌病或近端肌无力、宽紫色条纹或骨质疏松症。

基于这些临床特征存在预测模型，如果存在，应提示生化评

估。虽然体重增加和肥胖在库欣综合征中很常见，但就其本

身而言，它们对诊断的鉴别价值很低。因此，单纯肥胖不应

提示库欣综合征的评估。

总之，鉴别高血压患者的库欣综合征需要较高的临床怀

疑指数，但如果存在提示性特征，则需要进行皮质醇增多症

的生化检测。

(b)库欣综合征和自主皮质醇分泌筛查

皮质醇增多症的诊断流程图如图2所示。对于临床表现

可疑的患者(排除糖皮质激素摄入后)，目前有三种主要激素

检测用于库欣综合征的生化筛查：隔夜1mg地塞米松抑制试

验(1mgDST)、24小时尿游离皮质醇(24小时UFC)和深夜唾

液或血清皮质醇。深夜唾液皮质醇(LNSC)比午夜血清皮质醇

更受欢迎，因为无需住院，侵入性更小。

库欣综合征的初步生化筛查通过执行这三项检测中的

一项来完成如果正常，则排除皮质醇增多症.然而，对于

库欣综合征预检测概率高的患者(见上一段)，或在初次检测

后6个月内出现可能由皮质醇增多症驱动的症状进展的患者,

可考虑进一步进行激素评估。此外，如果1mgDST的结果

与临床怀疑不一致，则也值得检测地塞米松水平，正如最近

的研究所建议的。在初始结果异常的情况下，需要至少一项

剩余筛查的阳性结果来确定库欣综合征的诊断，特别是考虑

到库欣综合症的周期性/变异性并非罕见现象，库欣病的患

病率超过15%o

对于肾上腺意外瘤不伴提示明显库欣综合征临床表型

的患者，建议筛查ImgDSTo为最大限度地提高敏感性和特

异性，已提出皮质醇的双切点。如果血清皮质醇大于138

nmol/1(5Ug/dl),则诊断为ACS(以前称为“亚临床库欣

综合征”)。血清皮质醇水平在50-138nmol/1(L8至5u

g/dl)之间表明存在“可能的自主皮质醇分泌”，尤其是在

存在潜在皮质醇相关合并症的情况下，可能需要进一步评估

以确认皮质醇过多症，包括3T2个月后出现低/无法检测到

的基础血浆ACTH或异常lingDSTo

鉴于在这种临床背景下24小时UFC和LNSC诊断性能的

数据较差且具有对比鲜明，推荐用于库欣综合征的这些其他

筛查试验在无皮质醇增多症临床体征的肾上腺意外瘤患者

中用处不大。然而，当肾上腺意外瘤患者同时出现导致Img

DST假阳性的情况时，必须考虑替代诊断策略，如使用口服

避孕疗法。在这方面，已显示同时测定血清或唾液中的皮质

醇和地塞米松可提高1mgDST对明显库欣综合征或ACS患

者的诊断准确性。

(c)库欣综合征分型

一旦确定皮质醇增多症，就需要进一步进行分型，以确

定库欣综合征的病因。首先，在至少两个不同日的低温(以

避免降解)即时血样离心后检测晨血浆ACTH,以区分ACTH依

赖型和ACTH非依赖型库欣综合征。低于检测下限的ACTH值

可靠地表明ACTH非依赖性库欣综合征，而大于20pg/ml的

ACTH水平高度提示ACTH依赖性病因。中等ACTH水平几乎总

是ACTH依赖性库欣综合征的反映，但往往需要在专家中心

内进行进一步的影像学和动态功能评价，即通过CRH或去氨

加压素刺激ACTH。

ACTH依赖性库欣综合征

库欣病比ACTH的异位来源更常见，且女性比男性更常

见。异位库欣综合征通常表现为更严重的症状，持续时间更

短，皮质醇增多症和血浆ACTH水平更高，低钾血症频率更

高，但其特征可能很少类似于CDo

但是，ACTH依赖性库欣综合征的鉴别诊断有许多潜在的

陷阱。因此，在有足够经验的中心进行评估至关重要。声多

中心认为在下列情况下进行垂体手术是充分的证据：通过

MRI观察到直径大于6nun的垂体腺瘤，和/或通过CRH和/

或去氨加压素试验和高剂量地塞米松抑制试验得到一致的

阳性结果（后者不太准确，在主要中心较少使用）。在所有其

他患者中，均采用双侧岩下静脉窦导管插入术来鉴别库欣病

和异位库欣综合征。通过CT或MRI进行全身成像，结合或

不结合使用68GaDOTA-生长抑素类似物-PET的功能成像，

也可被视为库欣病与异位库欣综合征的鉴别。通过PET扫描

进行功能成像，使用UC-蛋氨酸作为示踪剂或靶向CRH受体,

可能在未来提高ACTH腺瘤的正确检测°

ACTH非依赖性库欣综合征

CT或MRI成像将显示ACS的病因，在大多数情况下，为

分泌皮质醇的肾上腺腺瘤。CT成像显示均质且平扫

Hounsfield单位（HU）小于10的肿瘤符合肾上腺腺瘤[9,160,

161],如果结果不符合，则建议在专业肾上腺中心进行评估,

尤其是对于大于4cm的肿瘤。直径大于1cm的多发结节或

罕见的双侧肾上腺弥漫性增大提示PMAH,可通过筛查异常受

体表达、ARMC5和其他基因的种系突变，并可能通过基于MS

的类固醇谱分析进一步评估。相比之下，直径小于1cm的

多个小结节（高分辨率CT上为“珠状”结节）是原发性色素

性结节性肾上腺皮质病的特征，需进行Carney综合征其他

表现的遗传检测和筛查。

治疗和处理

（a）控制内源性皮质醇增多症

虽然控制皮质醇增多症不一定能缓解高血压，但由于不

受控制的皮质醇增多症患者的并发症发生率和死亡率增加，

因此库欣综合征患者迅速获得正常皮质醇水平是一个必然

步骤。库欣综合征的大多数病因需要手术作为一线治疗。库

欣病（切除垂体肿瘤）、异位库欣综合征（切除ACTH分泌肿瘤）

或ACTH非依赖性皮质醇增多症（切除良性肾上腺腺瘤或恶性

肾上腺皮质癌的肾上腺）也是如此。库欣病的垂体手术在微

腺瘤患者（在经验丰富的手中）的立即缓解率约82%（47-94%）,

大腺瘤患者中为60%（17-91.7%）o单侧肾上腺切除术治疗库

欣综合征相关的良性肾上腺腺瘤治愈率接近100%。在库欣综

合征伴恶性肿瘤的罕见形式中，手术入路的结果取决于患者

的临床状况和疾病的严重程度C

通常在手术失败后，也可使用其他治疗方式（药物、放

疗、双侧肾上腺切除术）来控制皮质醇增多症，其在库欣综

合征治疗流程中的作用取决于病因。皮质醇增多症可以通过

降低皮质醇水平的药物来控制。需要强调的是，这些药物不

会导致治愈，因此必须长期维持。可在手术失败或禁忌症后、

皮质醇分泌转移患者中或库欣病患者等待垂体放射治疗时

使用。

靶向垂体的药物与垂体肿瘤表达的生长抑素受体（主要

是5型）或多巴胺受体（2型）结合[169,170]o皮质醇增多症

的生化控制有限，在30-50%的ACTH依赖性库欣综合征病例

中有报告。以肾上腺为靶点的药物，阻断类固醇生成的一种

或多种酶：它们可用于库欣综合征的所有病因，根据国家的

不同可提供几种（酮康嘎、甲吐酮/美替拉酮、奥西卓司他

/osilodrostat和米托坦）。甲叱酮/美替拉酮和奥西卓司他

/osilodrostat由于其对酶IIP-羟化酶/醛固酮合酶的普遍

抑制作用，可能会增加11-脱氧皮质酮（一种具有盐皮质激素

活性的醛固酮前体）的水平，使高血压恶化并诱发低钾血症,

随后在皮质醇水平正常化时趋于改善。

以肾上腺为靶点的药物比以垂体为靶点的药物更有效,

通常在50-80%的病例中控制皮质醇分泌。此外，专门用于肾

上腺皮质癌的米托坦也有抗肾上腺（adrenolytic）作用。

由于每种药物都有特定的耐受性特征，包括肾上腺功能不全

的风险，因此应仔细监测其使用情况，最好在专家中心进行。

在特定病例中，重度皮质醇增多症患者可在术前联合用药,

以快速控制皮质醇增多症，从而改善临床状态，为手术做准

备[175-177]°

米非司酮是一种黄体酮受体拮抗剂，在较高浓度下具有

糖皮质激素受体拮抗活性（在欧洲仍为非标签/非适应症），

也已有报告在一些库欣综合征患者中诱导高血压和低铜血

症，可能是因为肾脏中11B-HSD2对过量皮质醇的非完全失

活，导致盐皮质激素受体的结合和激活。

控制皮质醇增多症（尤其是库欣病）的另一种治疗方法

是放射治疗，这种方法可用于经蝶窦手术失败后，在垂体MRI

上显示肿瘤残余时。尽管50-80%的病例报告了疗效，但放射

治疗的主要缺点是达到最大疗效的时间（通常为2-5年），在

此期间需要有效的抗分泌治疗，以及随后可能出现垂体分泌

缺陷。

双侧肾上腺切除术几乎100%控制皮质醇增多症。虽然皮

质醇增多症可以立即得到控制，但由于其会导致永久性肾上

腺功能不全，因此仍被大多数团队视为三线治疗［180］。但

由于其疗效和安全性，一些专家组建议在根治性手术失败时

应尽早进行。然而，库欣病患者接受双侧肾上腺切除术后,

高达53%的患者有发生ACTH肿瘤进展（Nelson综合征）的风

险。

在ACS患者中，已有少数研究（大多为回顾性研究）对手

术治疗的疗效进行了调查，结果显示，60.5%接受肾上腺切

除术的患者中高血压得到改善，SBP平均降低12.7mmHg,

DBP平均降低9.3mmHg。此外，与保守治疗相比，肾上腺切

除术治疗的ACS患者的高血压症状显著改善。

（b）控制血压

鉴于库欣综合征患者血压昼夜节律特征变化的高患病

率，通过治疗对血压控制的评估应包括24小时动态血压监

测的执行情况，这可探索在24小时内血压平稳降低的实现

情况，包括夜间血压控制。由于库欣综合征患者BP水平的

升高与慢性暴露于过高的循环皮质醇水平有关，因此库欣综

合征患者达到BP控制的理想途径是对皮质醇增多症进行生

化控制。手术缓解后，库欣综合征患者约40%的病例血压水

平恢复正常，高达90%的病例高血压总体改善，接触过量皮

质醇的时间是残余高血压的决定因素。无论使用何种特定药

物，在皮质醇增多症的特定药物治疗期间也观察到BP水平

改善。在12例对联合降压治疗抵抗的轻中度高血压库欣综

合征患者中，11例患者加入酮康嗖使BP恢复正常。

然而，在库欣综合征患者的较大队列中，在48%的总体

病例中，高血压是单独使用酮康哇、单独使用甲此酮或联合

使用它们治疗的不良事件，使用奥西卓司他/osilodrostat

治疗的不良事件为12%，使用米非司酮治疗的不良事件为

24%o因此，这些药物可能会使血压正常或活动性皮质醇增

多症的高血压患者的治疗复杂化。虽然皮质醇水平正常化可

能改善高血压，但约三分之一的库欣综合征缓解患者仍出现

异常BP水平。此外，据报告，在高达33%的患者中，垂体手

术后库欣病