阿尔茨海默病的治疗进展

阿尔茨海默病的治疗进展摘要摘要阿尔茨海默病(Alzheimer's力退化。据统计，截至2024年65岁及以上的美国人口中约有690万脑血管病变、氧化应激和炎症反应等[3]。该病起病隐匿，往往镇静催眠药物、抗精神病药物(喹硫平、奥氮平等)。但对于中重度一、药物治疗一、药物治疗(一)针对AD生物标志物的新药(1)仑卡奈单抗(lecanemab):仑卡奈单抗是一款以可溶性β为期18个月的2期临床试验(NCT01767311)数据分析明确了其对脑内Aβ的清除呈剂量-时间依赖性，90%有效剂量(ED90)为每2周10mg/kg。在2期研究基础上开展的3期临床试验(NCT03887455)进一步验证了其疗效：早期AD患者接受每2周10m脑内Aβ水平降低，认知与功能指标下降幅度小于安慰剂组；但需关注其安全性，12.6%的受试患者出现淀粉样蛋白相关成像异常 常表现，主要分为两类：以水肿和积液为特征的ARIA-E,及以微出o基于上述临床数据，该药于2023年1月获美国食品药品监督管荟萃分析显示，每2周10mg/kg方案可改善AD患者的认知功能[8]o事件；②表浅铁质沉着症累及1个以上脑区；③颅内微出血次数超过10次；④ARIA发作≥2次，或发作时伴严重症状；⑤临床需启动抗目前对仑卡奈单抗的争议集中于三方面：①3期试验的短期“微小收益”能否转化为长期临床获益(如维持独立生活能力)尚不明确10]。②其疗效与“淀粉样蛋白假说”不符，临床应用价值存疑11。③治疗成本高(年约2.8万美元)、获益滞后，成本效定性及个体化风险-获益平衡，仍需更大样本量的前瞻性队列研究进(2)阿杜那单抗(aducanumab):阿杜那单抗通过识别Aβ聚集体的特异性构象表位，选择性结合Aβ聚集体，进而降低大脑Aβ含量与血浆微管相关蛋白(tau)水平[13]。在1b期试验中，3mg/kg与10mg/kg剂量均能显著减缓患者简易精神状态评价量表 10mg/kg剂量在混合效应模型中疗效最优，但最常见不良反应为ARIA¹4]。基于1b期结果开展的3期研究，探索以每个月给药的阿杜那单抗对认知与功能损伤的减缓效果，最终未取得突破性进展。结合1b期研究结果，阿杜那单抗的目标剂量设定为10mg/kg,值值0险管理，需要在开展治疗前1年完成MRI基线检查，在治疗期间动态癫痫、脑卒中表现)的患者，需立即停药[15]0性疫苗，且已被纳入“阿尔茨海默病APOEε4纯合子预防倡议研究” (NCT02565511)[16]。基于其2期研究结果推测，CAD佳干预时机可能为AD临床前阶段(即症状出现前、中枢神经系统Aβ早期积累或Aβ斑块形成前)。为验证这一猜想，研究团队针对60~75岁无认知障碍的APOEε4纯合子人群开展了随机双盲安慰剂对照试验检测Aβ斑块，结果显示其可显著减缓淀粉样斑块性良好，仅3例发生ARIA[17](1例伴临床症状)。虽该试验因体，通过结合Aβ的中间结构域来促进Aβ单体清除。1、2期临床试3期试验重点探索其对Aβ阳性患者的疗效，结果仍未发现主要结局究与开发，目前研究方向已转向其在AD二级预防中的潜在价(5)Gantenerumab:Gantenerumab通过Fcγ受体/小胶质细胞介导的吞噬作用来减少Aβ斑块，且能在不改变血浆Aβ水平的情况下抑制新斑块形成[19]。其1期临床试验显示，每4周静脉输注gantenerumab(60mg或200mg),可减轻患者脑内Aβ负荷；虽理DementiaRating-SumofBox(6)Crenezumab:Crenezumab是一款人源化抗Aβ单克隆IgG4抗体，可结合多种形式Aβ,同时能抑制Aβ聚集过程并促进已聚集给予单次静脉注射(0.3~10.0mg/kg)或多次递增静脉注射(0.5~5.0mg/kg),均未观察到ARIA-E病例，该结果为2期试验探索使用更高剂量提供了安全性依据。2期试验探索低、AD患者(MMSE评分22~30分)的3期临床试验(NCT02670083)正在能21。而病理状态下形成的t理相关激酶活性、靶向tau病理磷酸(1)糖原合成酶激酶3(Glycogensynthasekinase-3β,GSK3β)抑制剂：糖原合成酶激酶3(GSK3)是一类广泛表达的丝氨酸/锂可通过调节三磷酸级联通路、糖原合成酶激酶3β(GSK3β)潜在的改良治疗药物。Itsuki团队的网络荟萃分析进一步对比其疗效与安全性，提示目前尚未明确锂、仑卡奈单抗及donanemab显著优于阿杜那单抗、仑卡奈单抗与donanemab[22](2)酪氨酸激酶抑制剂：Saracatinib最初是用来作为抗癌药oncogenehomolog]/ABL(Abelsonmurineleukemiaviraloncogene-secretase,BACE1):BACE1是Aβ生成、进而形成淀粉样斑块的关Umibecestat[25]。Umibecestat的1、2期临床试验显示，即使 (二)AD相关受体的药物开发新方向胰高血糖素样肽-1(glucagon-likepeptide-1,GLP-1)受体具进而改善学习记忆功能[27]。临床试验证实，AD患者受体激动剂exenatide1年后，与AD相关的炎症(一)经颅磁刺激患者存在明确的经颅磁刺激相关电生理异常，包括皮质兴奋性升高 (休息与主动运动阈值降低)、皮质抑制减弱(短延迟传入及皮质内抑制降低)及皮质可塑性受损[29]。经颅磁刺激通过调控特定神(1)对轻度AD患者[AD认知评估量表(Alzheimer'sdiseaseassessmentscale-cognitive,ADAS-Cog)评分≤30分]1次/d、持续6周的系统性经颅磁刺激治疗，可在标准药物治疗基础上提供低风(2)持续24周的神经前瞻性重复经颅磁刺激，可减缓AD患者(二)聚焦超声集脑区实现：①精准打开血脑屏障；②临时且可反复操作；③24h0妄想、焦虑)有所缓解0(2)海马体与内嗅皮层血脑屏障开放：通过正电子发射计算机该区域血脑屏障开放后，Aβ斑块平均减少5.05%,但此程度的病理2.聚焦超声与单克隆抗体联用的进展：临床试验(与阿杜那单抗联用):相较于单独使用聚焦超声或阿杜那单抗，二者联合可显著提高阿杜那单抗的血脑屏障通透性，使脑内Aβ水平的降低幅度头痛(均可控),部分患者出现轻微行为症状改变(如激动、睡眠障碍、食欲变化)(一)改善淋巴引流：脑膜淋巴管与淋巴重建在AD中的应用至颈深淋巴结的关键通路，其核心作用是清除脑内Aβ与tau蛋白等病理产物，对维持脑内代谢稳态至关重要[知障碍的重要加重因素，其引流效率下降与AD病理进展显著相关。基于这一机制，学界提出假说：通过对淋巴引流途径(1)克利夫兰诊所团队：通过吲哚菁绿显像技术评估淋巴水肿患者时发现，32%的淋巴水肿患者伴随认知障碍；对这些患者实施淋(2)国内团队实践：求是医院谢庆平教授团队：作为首个将颈部淋巴静脉吻合术(lymphatico-venousanas均随访9个月。其中1例84岁男性AD患者的公开资料显示，术后3d、6个月及8个月时，患者从术前卧床状态逐步实现日常生活功能改善[441。上海交通大学联合超显微技术创建新型术式“颈淋巴-静脉分流术(cervicalshuntingtounclogcerebralsystems,CSULS)”,通过将双侧颈深淋巴管与静脉系统连接，使高(2)手术参数优化：在保证脑血流动力学稳定及目标区域氧供的前提下，需确定最佳吻合数量、吻合类型