药剂学药物溶液的形成理论

第一节药用溶剂形成理论药品溶液形成是制备液体制剂基础，以溶液状态使用制剂：注射剂；内服有：合剂、芳香水剂、糖浆剂、溶液剂和酊剂等；外用有：洗剂、搽剂、灌肠剂、含漱剂、滴耳剂、滴鼻剂等；高分子溶液第1页一、药用溶剂种类（一）水水是惯用极性溶剂，其理化性质稳定，有很好生理相容性，依据制剂需要制成纯化水、注射用水与无菌注射用水使用。（二）非水溶剂醇类与多元醇；醚类；酰胺类；酯类；植物油类；亚砜类。第2页二、药用溶剂性质溶剂极性直接影响药品溶解度。溶剂极性大小常以介电常数和溶解度参数大小来衡量。（一）介电常数(dielectricconstant)溶剂介电常数表示将溶液中相反电荷分开能力，它反应溶剂分子极性大小。介电常数借助电容测定仪，经过测定溶剂电容值C求得：

ε=C/C0介电常数大溶剂极性大，介电常数小极性小。C0—电容器在真空时电容值，常以空气为介质测得电容值代替，通常测空气介电常数靠近于1。第3页二、药用溶剂性质溶解度参数是表示同种分子间内聚力，也是表示分子极性大小一个量度。溶解度参数越大，极性越大。（二）溶解度参数△Ei是分子间内聚能；Vi是物质在液态时摩尔体积；δ是溶解度参数。ΔHv是摩尔气化热；R是摩尔气体常数；T是热力学温度。两组分溶解度参数越靠近，他们越能互溶。

i=(ΔEi/Vi)1/2；ΔEi=ΔHv-RT；

i=[(ΔHv-RT)/Vi]1/因为整个生物膜

i平均值(21.07±0.82)与正辛醇

i值(21.07)靠近，因而正辛醇惯用来模拟生物膜相求分配系数一个溶剂。第4页第二节药品溶解度与溶出速度溶解度(solubility)系指在一定温度（气体在一定压力）下，在一定溶剂中达饱和时溶解最大药量，是反应药品溶解性主要指标。有两种表示方法：

1.溶解度惯用一定温度下100g溶剂中（或100g溶液或100ml溶液）溶解溶质最大克数来表示；

2.溶解度也可用物质摩尔浓度mol/L表示。一、药品溶解度药品溶解度有七种提法：极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶。（一）药品溶解度表示方法第5页（二）溶解度测定方法1.药品特征溶解度及测定方法药品特征溶解度（intrinsicsolubility）是指药品不含任何杂质，在溶剂中不发生解离或缔合，也不发生相互作用时所形成饱和溶液浓度，是药品主要物理参数之一。对新化合物而言更有意义。第6页1.药品特征溶解度及测定方法特征溶解度测定是依据相溶原理图来确定。详细方法：

测定数份不一样程度过饱和溶液，将溶液恒温连续振荡到达溶解平衡，离心或过滤后，取上清液并作适当稀释，测定药品在饱和溶液中浓度。以测得药品溶液浓度为纵坐标，药品质量-溶剂体积比率为横坐标作图，直线外推到比率为零处即得药品特征溶解度。第7页第8页2.药品平衡溶解度及测定方法药品溶解度数值多是平衡溶解度，测量详细方法是：取数份药品，配制从不饱和溶液到饱和溶液系列溶液，恒温条件下振荡至平衡，过滤，取滤液分析，测定药品在溶液中实际浓度S并对配制溶液浓度C作图，图中曲线转折点A，即为该药品平衡溶解度。第9页平衡溶解度测定曲线A★★★★★★★C0S0S第10页注意事项：不论测定哪种溶解度都需在低温（4~5℃）和体温（37℃）两种条件下进行；如考查稳定性对溶解度影响，应使用酸性和碱性两种溶剂系统；应恒温搅拌并考虑药品到达溶解平衡时间；取样温度与测试温度应一致，并滤除未溶药品。第11页1.溶剂影响药品溶解度与分子结构相同相溶氢键对药品溶解度影响较大药品分子与溶剂（极性）分子氢键有机弱酸弱碱药品制成可溶性盐可增加其溶解度。难溶性药品分子中引入亲水基团可增加在水中溶解度。（三）影响药品溶解度原因及增加药品溶解度方法溶解度药品分子形成份子内氢键极性溶剂中溶解度非极性溶剂中溶解度第12页2.溶剂化作用和水合作用药品离子水合作用与离子性质相关，阳离子和水之间作用力很强，普通单价阳离子结合4个水分子。药品溶剂化会影响药品在溶剂中溶解度。在多数情况下，溶解度和溶解速度按水合物<无水物<有机化物次序排列。第13页晶型不一样，造成晶格能不一样，药品熔点、溶解速度、溶解度等也不一样。无定型溶解度和溶解速度比结晶型大。3.晶型影响第14页对于可溶性药品，粒子大小对溶解度影响不大，而对于难溶性药品，粒子半径大于2um时粒径对溶解度无影响，但粒子小于100nm时，溶解度随粒径降低而增加。用Ostwald-Freundlich方程可描述难溶性药品与粒子大小定量关系。4.粒子大小影响第15页5.温度影响温度对溶解度影响取决于溶解过程是吸热△Hs>0，还是放热△Hs<0。当△Hs>0时，溶解度随温度升高而升高；假如△Hs<0时，溶解度随温度升高而降低。药品溶解过程中，溶解度与温度关系式为：lnS2/S1=△Hs/R(1/T1-1/T2)

式中：S1

、S2—分别在温度T1和T2下溶解度；△Hs—溶解焓，J/mol；R—摩尔气体常数。第16页（1）pH值影响有机弱酸、弱碱及其盐类在水中溶解度受pH值影响很大。弱酸：pHm=pKa+lg(S-S0/S0)

弱碱：pHm=pKa+lg(S0/S-S0)6.pH值与同离子效应（2）同离子效应若药品解离型或盐型是限制溶解组分，则其在溶液中相关离子浓度是影响该药品溶解度大小决定原因。普通向难溶性盐类饱和溶液中，加入含有相同离子化合物时，其溶解度降低。弱酸沉淀析出pH弱碱溶解时最高pH第17页混合溶剂是指能与水任意百分比混合、与水分子能以成氢键结合、能增加难溶性药品溶解度那些溶剂。药品在混合溶剂中溶解度，与混合溶剂种类、混合溶剂中各溶剂百分比相关。药品在混合溶剂中溶解度通常是各单一溶剂溶解度相加平均值，但也有高于相加平均值。7.混合溶剂影响第18页在混合溶剂中各溶剂在某一百分比时，药品溶解度比在各单纯溶剂中溶解度出现极大值，这种现象称为潜溶。潜溶剂提升药品溶解度原因：（1）两溶剂之间发生氢键缔合，有利于药物溶解。（2）潜溶剂改变了原来溶剂介电常数。7.混合溶剂影响第19页（1）加入助溶剂：助溶系指难溶性药品与加入第三种物质在溶剂中形成可溶性络合物、复盐或缔合物等，增加药品在溶剂中溶解度，这第三种物质称为助溶剂。助溶剂可溶于水，多为低分子化合物（不是表面活性剂），可与药品形成络合物。助溶剂常分为两大类：

ⅰ一些有机酸及其钠盐如苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸钠等。

ⅱ酰胺类化合物如乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙酰胺等。8.添加物影响第20页（2）加入增溶剂：增溶是指一些难溶性药品在表面活性剂作用下，在溶剂中溶解度增大并形成澄清溶液过程。含有增溶能力表面活性剂称为增溶剂，被增溶物质称为增溶质。对于以水为溶剂药品，增溶剂最适HLB值为15~18。惯用增溶剂为聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪酸酯类。8.添加物影响第21页每1g增溶剂能增溶药品克数称增溶量。增溶剂使增溶制剂含有很好稳定性：①可预防药品被氧化，药品因为嵌入到胶束中与空气隔绝而受到了保护；②预防药品水解，可能是因为胶束上电荷排斥或胶束妨碍了催化水解

H+或OH-靠近药品缘故。8.添加物影响（2）加入增溶剂：第22页①增溶剂种类：种类不一样，其增溶量不一样。同系列增溶剂，其碳链越长，其增溶量越多

；对极性或非极性溶质，非离子型增溶剂HLB值愈大，其增溶效果愈好。但极性药品，结果则相反。

影响增溶原因：第23页②药品性质增溶剂种类和浓度一定时，同系物药品分子量愈大，增溶量愈小。③加入次序普通先将药品与增溶剂混合，再加水稀释。④增溶剂量：若配比不妥则得不到澄清溶液，或稀释时变混浊。

影响增溶原因：第24页药品溶出速度是指单位时间药品溶解进入溶液主体量。溶出过程包含溶解和扩散两个过程，固体药品溶出速度主要受扩散控制。溶出速度可用Noyes-Whitney方程表示：

dC/dt=KS(Cs-C)

dC/dt=D/VhS(Cs-C)

二、药品溶出速度（一）药品溶出速度表示方法当Cs

》C时(C<0.1Cs)dC/dt=KSCsS不变dC/dt=κ此时溶出条件称为漏槽条件可了解为药品溶出后马上被移出，或溶出介质量很大，溶液主体中药品浓度很低。κ为特征速度常数，是指单位时间单位面积药品溶解进入溶液主体量。固体药品κ小于1时，应考虑溶出对药品吸收影响。第25页可依据Noyes-Whitney方程分析

1.固体表面积

2.温度

3.溶出介质体积

4.扩散系数

5.扩散层厚度片剂、胶囊剂等剂型溶出，还受处方中加入辅料以及溶出速度测定方法相关。二、药品溶出速度（二）影响药品溶出速度原因和增加溶出速度方法第26页第三节药品溶液性质与测定方法半透膜一侧溶剂透过半透膜进入溶液侧，最终到达渗透平衡时两侧所产生压力差即为溶液渗透压，此时两侧浓度相等。渗透压对注射液、滴眼液、输液等剂型含有主要意义。一、药品溶液渗透压（一）渗透压渗透压单位以渗量Osm表示，即渗透摩尔浓度。1Osm是6.022×1023个粒子在1L水中存在浓度。通惯用毫渗摩尔为单位。第27页用冰点降低法可间接求得渗透压。渗透压比率：供试品与0.9%NaCl(g/ml)溶液渗透压比率。渗透压比=OT/OS式中：OT—测得药品溶液渗透摩尔浓度；

OS—测得标准液0.9%NaCl溶液渗摩尔浓度。渗透压比等于1为等渗溶液，大于1时为高渗溶液，小于1时低渗溶液。（二）渗透压测定方法第28页1.生物体内不一样部位pH值血清和泪液pH值约为7.4，胰液pH值约为7.5~8.0，胃液pH值约为0.9~1.2，胆汁pH值约为5.4~6.9，血浆pH为7.4；普通血液pH值低于7.0或超出7.8会引发酸中毒或碱中毒，应防止将过高pH值液体输入体内。二、药品溶液pH与pKa值测定（一）药品溶液pH值第29页2.药品溶液pH值药品溶液pH值偏离相关体液正常pH值太远时，轻易对组织产生刺激，配制输液、注射液、滴眼液和用于伤口溶液时，必须注意药液pH值。注射液pH值应在4~9范围内，不然将引发疼痛和组织坏死；滴眼液pH值应为6~8。采取pH值应考虑pH值对药品稳定性与药品溶解性影响。（一）药品溶液pH值第30页3.药品溶液pH值测定普通采取pH计，用玻璃电极为指示电极，以甘汞电极为参比电极组成电池进行测定。（一）药品溶液pH值第31页1.解离常数pKa值是表示药品酸碱性主要指示，pKa值越大，碱性越强；（二）药品解离常数强碱极弱酸>12中强碱弱酸7~12弱碱