炎症指标联合营养指标对重症肺炎预后的临床价值

-12-绪论题目背景及目的重症肺炎是一种威胁生命的感染性疾病，通常定义为需要重症监护治疗或伴有脓毒症、多器官功能衰竭等严重并发症的肺炎。世界卫生组织估计，肺炎每年约250万死亡病例，其中重症肺炎占15%~30%，死亡率高达30%~50%，尤其发生在老年人和免疫抑制人群当中。在社区获得性重症肺炎当中，常见的病原菌主要是肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌，而在医院获得性重症肺炎当中，常见的病原菌主要是肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌REF_Ref31854\r\h[1]。近年来，随着病原菌的耐药性增强导致重症肺炎治疗困难，死亡率升高。全球监测显示，亚洲地区的病原菌耐药率显著高于北欧和北美地区。因此，更多指标的深入研究对重症肺炎的诊断或预后评估尤为重要。近年来，国内学界针对常见炎症标志物在重症肺炎预后评估中的临床价值开展了系统性探索。相较于传统炎性指标，新型复合型炎症参数例如淋巴细胞与单核细胞比值（LMR）、血小板与淋巴细胞比值（Platelet-to-LymphocyteRatio,PLR）、全身炎症反应指数（SystemicInflammatoryResponseIndex,SIRI）、中性粒细胞与淋巴细胞比值（Neutrophil-to-LymphocyteRatio,NLR）及全身免疫炎症指数（SystemicImmune-InflammationIndex,SII）等，因其能动态反映机体炎症免疫失衡的病理生理进程，在重症肺炎的早期诊断、病情分层及预后预测中展现出显著的临床应用价值。这些指标的联合应用有望为构建精准化的重症肺炎诊疗体系提供重要生物标志物支撑REF_Ref31971\r\h[2]。对新型炎症指标的连续测量可能有助于实现对重症肺炎的病情预测，为监测病情进展及治疗效果提供临床价值。此外临床实践也发现营养不良是影响重症肺炎预后的重要危险因素之一，在临床重症肺炎营养支持治疗过程中探讨营养状态和疾病预后的关系是重症肺炎临床诊治和预后研究的重要方向。本研究回顾性分析100例重症肺炎患者的临床资料和实验室指标，探讨营养指标和炎症指标的联合应用在重症肺炎预后评估中的临床价值。国内外研究状况炎症指标NLR、PLRNLR和PLR是两种基于血液成分的炎症和免疫相关生物标志物。重症肺炎发生时，病原体过度激活中性粒细胞释放炎性介质，同时抑制淋巴细胞功能，血小板通过释放促炎因子加剧内皮损伤和微血管循环，因此，高NLR和PLR提示炎症反应亢进和免疫抑制的发生。现有相关研究证实，死亡组患者的NLR和PLR均显著高于存活组（P<0.05），进一步通过多因素Logistic回归分析校正混杂因素后发现，PLR与NLR均为重症肺炎患者预后的独立危险因素（P<0.01），提示二者在疾病严重程度分层及预后评估中具有重要临床价值，可作为预测重症肺炎不良结局的潜在生物标志物REF_Ref32105\r\h[3]。国外研究学者采用受试者工作特征曲线分析新冠肺炎(CoronavirusDisease2019,COVID-19)血清学指标的临界值，发现NLR、PLR相较于LMR具有更高的特异性和灵敏度，是重症肺炎预后的可靠预测指标REF_Ref32161\r\h[4]。SIRISIRI是基于一系列临床和实验室指标综合计算得出的用于量化评估炎症反应严重程度的新型指标，旨在量化评估机体在感染、创伤等应激状态下的全身炎症反应程度。相关研究结果显示，重症肺炎死亡组的SIRI明显高于存活组，ROC分析显示SIRI在预测重症肺炎院内死亡结局时具有较高的敏感度和特异性，可作为重症肺炎患者早期预后风险分层的关键生物标志物，为个体化治疗策略制定提供客观依据REF_Ref32219\r\h[5]。国外研究首次探讨了脑出血患者SIRI水平与重症肺炎的关系，单因素和多因素分析均证实脑出血患者术后第3天SIRI水平与严重肺炎之间存在关联。与其他炎症指标相比，SIRI可能是脑出血患者重症肺炎的良好预测指标REF_Ref32340\r\h[6]。SIISII通过量化中性粒细胞、血小板与淋巴细胞三者的动态比值关系，精准捕捉宿主炎症反应与免疫防御之间的失衡状态，已成为评估全身炎症状态及免疫功能紊乱的生物标志物。国内相关研究指出，重症组肺炎患者的SII水平高于轻症组，表明SII在—定程度上可以反映重症肺炎患者疾病的严重程度，可能作为重症肺炎早期风险分层的量化工具REF_Ref32412\r\h[7]。国外相关研究探讨了SII评估卒中相关性肺炎严重程度之间的关系，结果显示SII对出院时卒中相关性肺炎的预测准确性较高，可以预测脑出血患者出院时重症肺炎的发生和预后不良。上述研究皆表明SII可能为重症肺炎的预后研究提供新的思路REF_Ref32464\r\h[8]。CRP、SAA血清淀粉样蛋白A（SerumAmyloidA,SAA）与C反应蛋白（C-ReactiveProtein,CRP）作为急性时相反应蛋白，均是反映机体感染与炎症活动度的敏感生物标志物，两者水平的升高可能预示着病情的加重和不良的预后，为感染性疾病的早期诊断、病情监测及疗效评价提供依据。国内相关研究显示，SAA和CRP均能有效预测成人社区获得性肺炎(CommunityAcquiredPneu-monia,CAP)患者30d后死亡的风险，在ROC曲线分析中显现出较高的敏感度和特异性REF_Ref32536\r\h[9]。对上述常见感染指标的连续测量可能有助于实现对重症肺炎的病情预测，为监测病情进展及治疗效果提供临床价值。LMRLMR是外周血淋巴细胞计数与单核细胞计数的比值，反映机体免疫系统的动态平衡，可作为成本低、易于获取的炎症性疾病预后的辅助指标。低LMR提示免疫抑制和持续的炎症反应，常见于脓毒症、癌症和自身免疫性疾病等。重症肺炎患者常伴随着全身炎症反应和多器官衰竭，淋巴细胞减少和单核细胞活化都会加剧器官损伤。因此，探究LMR对重症肺炎的预后评估具有一定的研究价值。张尧REF_Ref32605\r\h[10]等人回顾性分析224例社区获得性肺炎老年患者，结果显示LMR可用于评估社区获得性肺炎老年患者疾病的严重程度，对短期结局有一定的预测价值。营养指标HALP评分HALP评分是一种整合血红蛋白、白蛋白、淋巴细胞计数及血小板计数四项血液学参数的复合评分系统，作为新型免疫营养状态评估工具，其通过量化宿主造血功能、蛋白质储备、免疫细胞活性及炎症反应水平，实现了对全身炎症营养的动态监测，近年来在重症感染领域受到广泛关注，但国内外对其在炎症相关疾病的研究较少。低HALP评分可能意味着患者存在更高的炎症负担、更差的营养状态和免疫功能，这些因素都可能导致病情进展更快、预后更差。国内相关研究采用Kaplan-Meier曲线和多因素Cox回归模型对非重症组、重症组和死亡组的新冠肺炎患者进行分析，结果显示HALP是COVID-19肺炎严重程度评估和预后的潜在生物标志物，HALP评分被认为是COVID-19肺炎患者中具有统计学意义的死亡危险因素，可能有助于预测在重症监护病房监护的COVID-19患者的生存率REF_Ref32667\r\h[11]，但其对重症肺炎预后评估的意义和临床效用仍有待进一步探索。PNI重症肺炎患者常因感染、炎症反应和高代谢状态导致营养不良和免疫抑制。PNI最初用于预测术后并发症和评估慢性疾病的预后，但近年来发现，PNI对脓毒症、肺炎等感染性疾病的预后评估具有潜在价值。武杰REF_Ref32729\r\h[12]等人对379例社区获得性肺炎患儿进行回顾性分析，结果显示PNI对于预测婴幼儿社区获得性肺炎的严重程度具有一定的临床价值，且和SII、临床肺部感染评分联合评估的临床效能更高。国外相关研究表明，入院时PNI与社区获得细菌性肺炎的短期死亡率之间存在负相关，PNI有助于早期鉴定高危肺炎患者REF_Ref26\r\h[13]。以上研究表明，PNI对社区获得性肺炎的预后评估具有一定的应用价值，还需要更多研究深入探讨。CONUT评分控制营养状况评分（ControllingNutritionalStatus,CONUT）是通过血清白蛋白、外周血淋巴细胞总数及总胆固醇三项指标构建的营养评估体系，从蛋白质储备、免疫调控及能量代谢三个方面综合评价患者的营养状态。在重症肺炎患者中，由于感染引发的全身炎症反应及机体高代谢状态，常导致营养失衡与免疫功能障碍，而CONUT评分可通过早期筛查营养不良风险为临床干预提供依据，进而优化治疗结局。国内临床研究证实，CONUT评分与重症新冠肺炎患者的预后具有显著的相关性，是预后不良的危险因素和临床结局的良好预测指标REF_Ref98\r\h[14]。综上所述，CONUT评分对重症肺炎患者的预后具有潜在的意义，但还需要进一步的研究来验证其临床价值。题目研究方法回顾性分析2023年9月至2024年9月南部战区总医院重症肺炎住院患者的临床资料和实验室数据，根据纳入标准和排除标准进行严格筛选，根据患者在28d后的预后情况分为存活组与死亡组。入院后24h内进行血常规、全生化、感染三项等检查，分析两组患者性别、年龄、CRP、SAA、NLR、PLR、LMR、SII、SIRI、PNI、HALP评分和CONUT评分等相关炎症指标和营养指标的差异来探讨对重症肺炎预后的临床价值。资料与方法一般资料选择2023年9月—2024年9月在中国人民解放军南部战区总医院诊断为重症肺炎的患者进行回顾性分析。纳入标准：所有患者符合2016年中华医学会呼吸病学分会制定的《中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南》诊断标准。主要标准：①气管插管需要机械通气；②感染性休克积极液体复苏后仍需要血管活性药物。次要标准：①呼吸频率≥30次/min；②氧合指数≤250mmHg；③多肺叶浸润；④意识障碍和（或）定向障碍；⑤血尿素氮≥20mg/dL；⑥白细胞减少症(WBC<4×109/L)；⑦血小板减少症(PLT<100×109/L)；⑧体温降低(中心体温<36℃)；⑨低血压需要液体复苏REF_Ref173\r\h[15]。其中符合1项主要标准或3项次要标准即可诊断为重症肺炎。排除标准：（1）合并血液系统疾病、免疫缺陷病患者；（2）长期使用激素、升白药物或免疫抑制剂治疗患者（3）恶性肿瘤患者；（4）临床资料不完整者。资料收集根据重症肺炎患者28d后的预后情况分为存活组（n=59）和死亡组(n=41)，收集患者临床资料，包括性别、年龄、血培养结果、耐药菌、主要使用抗生素等。相关检验指标包括淋巴细胞计数(Lymphocyte,L)、中性粒细胞计数(Neutrophil,N)、单核细胞计数(Monocyte,M)、血小板(Platelet,PLT)、总胆固醇(TotalCholesterol,TC)、血红蛋白(Hemoglobin,Hb)、白蛋白(Albumin,Alb)等。计算NLR、PLR、LMR、SII和SIRI等炎症指标以及CONUT评分、PNI以及HALP评分等营养指标。统计学方法应用SPSS25.0软件对数据进行统计分析，符合正态分布的资料以(x±s)表示，两组间比较采用t检验；非正态分布的资料以M(Q1，Q3)表示，两组间比较采用Wilcoxon秩和检验；分类变量采用卡方检验。采用单因素logistic回归分析重症肺炎患者预后的影响因素，将单因素分析中有统计学意义的变量进行多因素logistic回归分析，筛选出影响重症肺炎的独立危险因素。比较各指标ROC曲线联合应用与单独诊断结果的特异性、敏感度和AUC面积，以P＜0.05为差异具有统计学意义，技术路线图见图1。图1技术路线图结果两组临床资料对比研究共纳入100例重症肺炎患者，其中死亡组共41例，存活组共59例。基线特征分析显示，死亡组与存活组在白细胞计数、中性粒细胞计数、单核细胞计数、PNI、Alb、NLR、SIRI、LMR、SII、D二聚体和CONUT评分上存在显著差异（P<0.05），而年龄、性别、淋巴细胞计数、CRP、PLT、Hb、PLR、TC、SAA和HALP评分无显著差异（P>0.05），组间分布均衡，见表1。表1重症肺炎患者基本临床资料的基线特征表[M(Q1,Q3)/n(%)/(x±s)]变量总计(n=100)死亡组(n=41)存活组(n=59)P性别,n(%)0.973女性23(23)10(24.39)13(22.03)男性77(77)31(75.61)46(77.97)年龄71(55.75,83)71(58,83)71(53,83)0.565WBC11.8±4.7713.16±3.7110.86±5.220.011*Hb85.5(72.25,107)85(74,105)86(71.5,108)0.978PLT229.5(155.25,294)218(156,285)235(154.5,302.5)0.700N9.93±4.6111.16±3.629.08±5.040.018*L0.86(0.6,1.23)0.75(0.59,1.04)0.91(0.62,1.28)0.080M0.6(0.39,0.87)0.74(0.54,1.02)0.52(0.21,0.68)<0.001*Alb31.73±4.4630.4±3.6732.65±4.750.009*NLR10.85(6.49,19.24)14.62(10.18,21.5)7.55(5.1,17.2)0.003*PLR252.28(177.61,384.31)297.89(211.67,384.21)230(161.77,379.81)0.101LMR1.58(1.02,2.33)1.06(0.78,1.32)2.14(1.47,3.21)<0.001*SIRI5.7(2.74,11.85)11.45(7.71,16.18)3.89(2.2,5.7)<0.001*SII2717.61(1015.52,4509.49)3255.43(2510.03,4865.54)1625.84(809.98,4044.97)0.019*HALPscore10.7(6.82,16.48)9.25(6.85,12.99)11.79(6.74,20.12)0.092PNI35.48(33.35,39.92)34.45(33.15,35.75)37.75(33.58,42.4)0.002*CONUTscore7(5,8)7(6,9)6(4,8)0.002*CRP80.34(24.24,143.28)87.75(25.24,134.7)72.78(23.94,144.06)0.961SAA422.82(42.03,1163.03)413.59(54.87,1359.9)431.09(34.88,1070.8)0.506D-D2.57(1.57,5.98)3.71(1.8,7.8)2.42(1.39,4.29)0.048*TC3.07±1.172.95±1.13.16±1.220.364注：*：P<0.05重症肺炎患者炎症指标和营养指标的比较运用箱式图和云雨图可以直观呈现出重症肺炎患者死亡组和存活组的指标差异、异常值、数据的集中趋势和分散程度。箱式图分析结果显示，死亡组和存活组的NLR、LMR、SIRI、SII、PNI和CONUT评分的中位数不在同一水平线上，提示具有显著差异。死亡组的LMR、SII、PNI和CONUT评分的四分位距较存活组更小，表明重症肺炎患者死亡组的数据分布更加集中。图2两组患者炎症指标和营养指标的箱式图重症肺炎患者预后影响因素的单因素分析死亡组和存活组两组患者的年龄、性别、Hb、PLT、淋巴细胞计数、NLR、PLR、SII、HALP评分、CRP、SAA和TC差异均无统计学意义（P>0.05），并非重症肺炎患者死亡的危险因素；白细胞计数、N、M、SIRI、CONUT评分和D-二聚体是重症肺炎的危险因素（OR>1，P<0.05），而Alb、LMR和PNI是重症肺炎的保护因素（OR<1，P<0.05），见表2。表2重症肺炎患者预后影响因素的单因素分析结果变量βSEWald自由度POR性别0.1320.4810.07610.7831.141年龄0.0060.0110.32210.5711.006WBC0.1070.0465.36310.021*1.113Hb0.0010.0080.00610.9371.001PLT0.0000.0020.00710.9311.000N0.1030.0474.71310.030*1.108L-0.9010.4713.65910.0560.406M2.1300.63611.21410.001*8.418Alb-0.1220.0515.82010.016*0.885NLR0.0220.0181.38610.2391.022PLR0.0000.0010.26110.6091.000LMR-1.4880.37415.8681＜0.001*0.226SIRI0.1360.03614.2901＜0.001*1.146SII0.0000.0000.50310.4781.000HALP-0.0580.0313.42310.0640.944PNI-0.1430.0479.16410.002*0.867CONUT0.2710.0938.43710.004*1.312CRP-0.0010.0030.11210.7380.999SAA0.0000.0000.16710.6821.000D-D0.1070.0504.49810.034*1.113TC-0.1590.1770.80610.3690.853注：*：P<0.05重症肺炎患者预后影响因素的多因素分析将两组患者单因素logistic回归分析中差异具有统计学意义的九个变量（WBC、中性粒细胞计数、单核细胞计数、SIRI、CONUT评分、D-二聚体、Alb、LMR及PNI）进行多因素logistic回归分析，结果显示LMR和PNI是影响重症肺炎预后的独立危险因素（P<0.05），见表3。表3重症肺炎患者预后影响因素的多因素分析结果变量βSEPOR95%CILMR-1.2410.349＜0.001*0.2890.15-0.57PNI-0.1190.0580.040*0.8880.79-0.99常量5.9582.0430.004*386.6607.04-21222.02注：*：P<0.05LMR和PNI对重症肺炎患者预后的预测价值采用ROC曲线分析LMR、PNI及两者联合应用对重症肺炎预后的预测价值，结果显示AUC分别为0.829、0.679、0.836；两者联合的AUC面积最大，当截断值为0.468时，对应的灵敏度和特异度分别为85.4%，79.7%，见表4和图3。表4LMR和PNI对重症肺炎患者预后的ROC曲线表指标截断值灵敏度特异度AUCAUC下限AUC上限P两者联合0.4680.8540.7970.8360.7520.920＜0.001*LMR0.3840.9020.6780.8290.7460.911＜0.001*PNI0.3750.8540.5760.6790.5730.7850.002*注：*：P<0.05图3PNI、LMR及两者联合对重症肺炎预后的ROC曲线讨论重症肺炎作为呼吸系统急危重症，常合并严重并发症导致患者预后恶化，对重症肺炎进行预防与治疗，有利于早期识别实现病原学快速诊断并及时进行精准抗感染治疗，防止病情恶化从而降低重症肺炎发病率和死亡率。近年来，随着医学研究的深入，越来越多的指标被用于重症肺炎的诊断和预后评估当中，国内外研究表明在重症肺炎的相关实验室检查当中，炎症指标在重症肺炎的诊断和预后评估中显示出良好的临床价值REF_Ref500\r\h[16]。此外，相关研究初步证实患者的营养风险水平与住院率、病死率等临床结局存在显著相关性，且可作为预测不良预后的独立危险因素。针对老年重症肺炎的预后相关研究进一步揭示，营养风险筛查结果是患者预后转归的影响因素REF_Ref555\r\h[17]。虽然目前多项研究证实患者机体的营养状况对重症肺炎预后评估具有一定的临床价值，但多数重症肺炎患者营养状况不详，营养指标与炎症指标的联合应用对重症肺炎的预后研究较少。炎症指标反映患者当下的疾病严重程度和全身反应，而营养指标反映患者的机体储备和免疫修复能力，两者联合可以更加全面评估重症肺炎患者的代偿能力。李晓烂REF_Ref607\r\h[18]等对225例社区获得性肺炎的回顾性研究显示，降钙素原、NLR及C反应蛋白与白蛋白比值(C-reactiveprotein-to-albuminratio,CAR)对严重社区获得性肺炎患者28d内死亡有一定的预测价值，且联合检测较单独检测的预测效能更好，上述研究表明炎症指标和营养指标的联合应用为重症肺炎的预后研究提供新的思路。淋巴细胞减少反映机体处于免疫抑制状态，会导致病原体清除和抗感染能力下降，免疫调节功能受损，继发感染风险增加，形成炎症免疫失衡的恶性循环；单核细胞增多会驱动过度炎症与组织损伤，导致促炎性巨噬细胞的分化，加剧“细胞因子风暴”的同时，直接损伤肺泡上皮细胞和血管内皮细胞，从而导致肺组织损伤；LMR降低提示淋巴细胞与单核细胞比例失调，促炎与抗炎反应失衡，与全身炎症反应综合征和代偿性抗炎反应综合征相关。国内相关研究指出，LMR在上呼吸道感染至重症肺炎的发展进程中呈现显著递减的趋势，提示LMR可以作为重症肺炎发生的早期预警指标REF_Ref686\r\h[19]。此外，LMR水平与重症肺炎患者的死亡风险呈负相关，可以作为预后评估的独立危险因素REF_Ref748\r\h[20]。本研究结果显示，LMR是重症肺炎患者28d死亡的独立危险因素，与上述研究结果一致，且AUC面积为0.829，表明LMR对重症肺炎短期预后具有较好的预测价值。低白蛋白水平提示营养不良，一方面导致免疫球蛋白合成减少、补体活性下降，削弱体液免疫和抗感染能力；另一方面可导致血管内胶体渗透压降低，促进炎症渗出和肺间质水肿，损害氧合功能，影响肺泡上皮细胞和内皮细胞的再生，从而影响肺组织的修复。基于血清白蛋白和外周血淋巴细胞计数的PNI是一种用于评估患者营养与免疫状态、预测手术风险及进行预后判断的综合指标，重症肺炎患者往往伴随机体营养状态不良和免疫功能下降，PNI评分能够客观反映患者的营养状况，为临床营养支持提供依据。低PNI与重症肺炎患者的免疫功能障碍显著相关，进而增加继发感染和死亡的风险。国内学者针对ICU收治的重症肺炎患者开展回顾性研究，结果表明死亡组与存活组的PNI水平具有显著差异，PNI对重症肺炎患者短期预后具有一定的预测价值REF_Ref813\r\h[21]。本研究结果显示，PNI是重症肺炎患者28d死亡的独立危险因素，与上述研究结果一致，OR值为0.888，95%置信区间是0.80-0.98且P<0.05，表明差异具有统计学意义，PNI可能作为重症肺炎的保护因素。综上所述，ROC曲线分析显示，LMR、PNI的AUC面积分别为0.829和0.679，表明LMR、PNI对重症肺炎患者28d内死亡具有较好的预测价值，且两者联合的AUC面积最大，当截断值为0.468时，灵敏度为85.4%，特异度为79.7%，由此可见LMR联合PNI对重症肺炎的预后评估诊断效能高于单独指标的应用价值。本研究的不足主要在于：回顾性分析样本量较少，需要严格根据重症肺炎的死亡率进行病例纳入和分组。基线特征表结果显示，存在部分指标组间分布不均衡，随机化不足，影响研究结果的可信度，考虑随机化是否充分、样本量较小和存在选择偏倚问题。运用箱式图分析具有显著统计学意义的炎症指标和营养指标的集中趋势和离散程度发现，部分指标存在异常值，数据稳定性需要提高，未来需要积累更多病例来进一步验证炎症指标联合营养指标对重症肺炎的预后价值。未来需要进一步探索动态监测LMR和PNI水平的临床意义，有利于更精准、动态地评估重症肺炎患者的病情变化及预后。结论综上所述，在对炎症指标和营养指标的回顾性分析中，LMR和PNI是影响重症肺炎预后的独立危险因素，且两者联合应用对重症肺炎的预后评估效能高于单独指标的应用价值。

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