肺神经内分泌肿瘤病理诊断和分子病理进展

肺神经内分泌肿瘤病理诊断和分子病理进展以及指导患者治疗有重要参考价值。此外，“肺神经内分泌瘤G3”合2021版WHO分类和新近相关分子病理进展，对肺神经内分泌肿瘤肺神经内分泌肿瘤(neuroendocrineneoplasms,NEN)是征的肿瘤，约占所有肺恶性肿瘤的15%~20%。2017年国际癌症研究工作组制定了多器官NEN的分类共识，将NEN分为神经内分泌瘤(neuroendocrinetumors,NET)和神经内分泌癌(neur子病理及治疗等诸多方面仍具有其独特之处(表1)。随着分子遗传表1肺神经内分泌肿瘤的分类、形态学特点、分类标准、免疫具有类癌形态学特征的肺大细胞神经内分泌癌(灰区)(个/2mm²)数(%)免疫组织化学染色神经内分泌瘤(NET)G1NETG2神经内分泌癌(NEC)NEC所谓“NETG3”具有典型神经内分泌特征，即血窦丰富的肿瘤组织肿瘤细胞较小，一般小于3个静止肿瘤细胞较大且多形态类似于不典小或不明显，个别可出现核大、浓染的异型细胞核仁不明显或呈现小的核仁糙，核仁明显<22~10>10(中位数80)>10(中位数70)>10胰岛素瘤相关蛋白1(INSM1):2021版WHO肺肿瘤分类新增，对肺NEN具有较高的灵敏度和特异度新型标志物POU2F3:常规神经内分泌标记缺失或低表达小细胞癌的高敏感和高特异标志物RNA表达谱特征：(4)SCLC-Y(YAP¹)或SCLC-I(炎症基因表达)小细胞癌样型：RBI/TP53基因共突变或缺失；STK11、KEAPI和KRAS等基因突变等突变，缺乏表1肺神经内分泌肿瘤的分类、形态学特点、分类标准、免疫组对一致，仍分为4类：典型类癌(typicalcarcinoid)、不典型类LCNEC),其发病率占肺恶性肿瘤的比例分别为典型类癌1%~2%、不诊断标准与2015版相比无明显变化，仍是在具有神经内分泌形态前提下，结合肿瘤坏死及核分裂指数(核分裂象数/2mm2)进行分类。但如果Ki-67阳性指数≥30%时，应谨慎诊断不典型类癌，需要与LCNEC鉴别。另外，甲状腺转录因子1(TTF1)在30%~50%的肺类癌2.小细胞癌：小细胞癌常发生于中老年男性，与吸烟密切相关，采用“高级别神经内分泌癌，非特指”的诊断术语，由于目前2种高级别NEC的临床治疗方案有所不同，因此对此术语应尽量减少使用。共突变或缺失是小细胞癌的主要分子改变。抑癌基因TP53和RB1同达谱提出了一种新的分子分型方法，通过鉴定4个关键转录调控因子具有典型的神经内分泌特征，能够表达嗜铬粒素A(CgA)和突触素型，虽然具有小细胞癌形态，但不表达或低表达神经内分泌标志物。联合治疗方案高度敏感。随后，Gay等将4个转录因子均低表达且具免疫组织化学染色的方法在小细胞癌石蜡样本中得到了一定程度的型(80%左右),SCLC-P和SCLC-Y亚型占比较少，尤其是YAP1是否他的分组之中，并不构成独立亚型，且存在上述4个蛋白均呈低表达的小细胞癌亚组(SCLC-QN;图1~8)。初步的随访数据显示小细胞和SCLC-QN(图4)4种小细胞癌分子亚型的组织学形态HE中倍放大EnVision法中倍放大图7小细胞癌POU2F3免疫组织化学染色阳性(SCLC-P)EnVision法中倍放大图8小细胞癌YAP1免疫组织化学染色呈阴性表达(4种分子分型蛋白均阴性属于SCLC-QN组)EnVision异质性肿瘤，可呈现多种类型的肿瘤分子特征。Rekhtman型和非小细胞肺癌样(NSCLC-like)型。小细胞癌样型近小细胞癌的形态学特征谱(细胞相对较小);非小细胞肺癌样型中肺癌中较常出现。此外，该研究还报道有罕见的类癌样 (carcinoid-like)型，与肺改变)和“Ⅱ型”(富集TP53和RB1双等位基因失活),但该研究转录组分析显示I型表现为ASCL1和DLL3的高表达及Notch通路失与分子分型的关系，或许可以发挥分子分型的更大价值，如I型 三、新兴概念的解读分子遗传学特征也更接近于类癌(具有MEN1突变),而缺乏TP53和2.复合型NEC:复合型NEC较为常见，约占肺NEN的25%,定义道肿瘤中的“混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤(MiNEN)”的诊断术语，而是仍应采用“复合型癌”,并需要注明每种混合成分的比胞肺癌混合时，无比例要求。本课题组及多个研究均表明，复合型3.组织学转化：另一个值得关注的术语是近年来临床上所谓的级别NEC(主要是小细胞癌)或另一种非小细胞肺癌亚型。随着诊疗小细胞癌转化的早期事件。这与上述复合型NEC中2种成分分子特征主要用途在于对于形态学具有神经内分泌特征的这类肿瘤进行验证此一般采用至少CgA或突触素一项指标表达(>10%阳性细胞)作为阳性诊断指标。但大约10%NEC不表达Cg2021版WHO分类补充了胰岛素瘤相关蛋白1(INS率大于70%,特异度超过90%。但近期也有研究表明INSM1在非NEN其免疫组织化学通常表现为细胞核内中~强阳性染色。研究显示近期的大宗病例研究显示，POU2F3在小细胞癌中阳性率为13.41%,灵敏度为82.1%,特异度为99.4%;在3.1%的鳞状细胞癌、20.0%的分裂象难以评估时，推荐进行Ki-67染色，Ki-67阳性指数30%的界括p53和Rb免疫组织化学染色评估