阿拉杰里综合征诊疗指南（2025版）

阿拉杰里综合征诊疗指南（2025版）1定义与流行病学阿拉杰里综合征（Alagillesyndrome，ALGS，OMIM118450）是一组由Notch信号通路核心基因致病变异导致的常染色体显性遗传性多系统疾病，典型特征为肝内胆管减少、胆汁淤积，合并心脏、骨骼、眼部、颅面部多系统发育异常。根据2023-2024年全球人群基因组筛查数据，ALGS活产儿发病率为1/25000~1/20000，由于轻型患者仅表现为轻微肝酶异常或单一系统受累，实际发病率比传统统计高30%左右；中国2024年出生缺陷监测数据库显示，国内ALGS活产儿发病率约为1/28000，无明显性别差异。ALGS遗传外显率接近100%，但表现度差异极大，可从无症状携带者到新生儿期致死性多器官畸形，约30%~40%的患者变异来源于无症状的患病父母，其余为新发变异。分子病因层面，约72%的ALGS由JAG1（20p12）基因杂合致病变异导致，15%为JAG1基因片段缺失，5%由NOTCH2（1p13-p11）基因致病变异导致，其余不足3%由NOTCH1、LFNG等其他Notch通路基因罕见变异导致。2病因与发病机制Notch信号通路是调控胚胎器官发育的核心信号通路，参与胆管发生、圆锥动脉干发育、骨重塑、神经嵴分化等多个关键发育过程。ALGS的核心发病机制为JAG1或NOTCH2基因单倍剂量不足：JAG1编码Notch信号通路的配体Jagged1，90%以上的JAG1致病变异为无义变异、移码变异或基因片段缺失，导致编码蛋白合成提前终止，无法产生功能性配体，使杂合个体的功能性Jagged1蛋白水平降至正常的50%以下，不足以维持Notch通路的正常活化；JAG1错义变异多通过影响蛋白折叠、配体受体结合干扰通路功能。NOTCH2编码Notch信号通路的受体Notch2，致病变异多为功能丧失型，发病机制与JAG1类似。近年大样本队列研究明确了ALGS的基因型-表型相关性：JAG1全基因缺失患者合并严重先天性心脏病、颅面发育异常的风险较点变异患者高1.8倍；JAG1截断变异患者18岁前进展为肝硬化需要肝移植的风险是错义变异患者的2.1倍。此外，表观遗传修饰、宫内环境因素可调控Notch通路的活化水平，是导致相同基因变异患者表现度差异显著的主要原因。3临床表现ALGS为多系统受累疾病，各系统受累发生率及严重程度差异较大：3.1肝脏系统受累肝脏受累是ALGS最常见、对预后影响最大的表型，发生率约95%。典型表现为新生儿/婴幼儿期胆汁淤积：85%的患者在生后3个月内出现梗阻性黄疸，70%在生后6个月内出现难以控制的皮肤瘙痒，瘙痒程度较其他胆汁淤积性疾病更严重，与血清总胆汁酸水平呈正相关，是影响患者生活质量的最主要症状；约60%的婴幼儿存在肝肿大，30%合并脾肿大。由于胆管排泄障碍，约90%的患者存在不同程度的脂溶性维生素吸收障碍，其中维生素K缺乏发生率约45%，可导致新生儿出血症、凝血功能异常；维生素D缺乏发生率约60%，可继发佝偻病、骨质疏松。疾病进展方面，约15%~20%的患者在儿童期进展为肝硬化，出现门脉高压、腹水、食管胃底静脉曲张破裂出血等肝功能失代偿表现；约10%的成年肝硬化患者会发生肝细胞癌，发病风险为普通人群的29倍，需常规筛查。约15%的轻型患者无明显胆汁淤积表现，仅表现为持续性谷丙转氨酶、碱性磷酸酶升高，多通过家系筛查确诊。3.2心血管系统受累心血管受累发生率约90%，是ALGS新生儿期死亡的首要原因，占新生儿期死亡病例的60%。最常见的心血管异常为肺动脉狭窄，发生率约70%，其中50%为孤立性肺动脉瓣狭窄或外周肺动脉狭窄，30%合并圆锥动脉干畸形，包括法洛四联症、室间隔缺损、动脉导管未闭、主动脉缩窄、大动脉转位等。约12%的成年ALGS患者合并特发性肺动脉高压，早期无明显症状，容易漏诊。少数患者可出现房室传导阻滞、心律失常等表现。3.3骨骼系统受累骨骼系统受累发生率约70%，最典型的发育异常为椎体分节不良（蝴蝶椎），发生率约40%~50%，多数无明显临床症状，仅在影像学检查时偶然发现；其他常见骨骼异常包括脊柱侧凸（20%）、桡骨小头脱位（10%）、手足指（趾）发育异常（8%）。由于长期胆汁淤积、维生素D缺乏、Notch通路对骨代谢的直接影响，约60%的成年ALGS患者存在骨质疏松，15%会发生病理性骨折，骨质疏松可出现在无明显肝硬化的患者中。3.4眼部受累眼部受累发生率约80%，最具特征性的改变为角膜后胚胎环，即Schwalbe线前移突出，发生率约78%；需注意普通人群中约10%可出现孤立性角膜后胚胎环，ALGS患者的角膜后胚胎环多为双侧、突出更明显。其他眼部异常包括视网膜色素上皮细胞异常（15%）、黄斑发育不良（8%）、斜视（10%）、青光眼（3%）、早发性白内障（10%），约5%的患者会出现永久性视力损害。3.5颅面部异常颅面部异常发生率约90%，新生儿期不明显，儿童期后逐渐显现，典型表现为前额突出、眼距增宽、鼻梁低平、下颌尖小，特征性面部表现是临床诊断的重要线索。3.6肾脏受累肾脏受累是近年被重视的ALGS常见系统表现，发生率约25%~40%，常见异常包括肾发育不良、常染色体显性多囊肾样改变、肾盂输尿管连接部梗阻、肾动脉狭窄，约10%的患者会进展为慢性肾功能不全，3%需要肾脏替代治疗。3.7其他系统受累生长发育异常：约60%的患儿存在生长落后，40%的成年患者身高低于同年龄同性别正常参考值第三百分位，30%存在青春期发育延迟；神经系统：约5%的患者合并颅内动脉瘤、颈内动脉狭窄，可发生脑出血、脑梗死等脑血管事件，是成年患者死亡的第三位原因；约10%的患者存在轻度智力发育障碍，多数智力正常；免疫异常：约15%的患者合并低丙种球蛋白血症，容易发生反复呼吸道感染。4诊断4.1诊断线索与诊断标准存在以下情况需高度怀疑ALGS：①新生儿/婴幼儿期不明原因的GGT升高型胆汁淤积；②不明原因肝内胆管减少；③先天性肺动脉狭窄合并轻度肝酶异常；④胆汁淤积合并心脏、骨骼、眼部一个及以上系统发育异常；⑤一级亲属确诊ALGS。2025版ALGS诊断分层标准如下：（1）肯定诊断：满足以下任意一条即可确诊：①≥2项核心临床表型，且基因检测检测到JAG1/NOTCH2或其他ALGS相关基因的致病性杂合变异；②无基因检测结果，但满足≥3项核心临床表型；核心临床表型定义：①肝脏：胆汁淤积伴肝内胆管减少；②心脏：肺动脉狭窄（含外周肺动脉狭窄）或其他先天性心脏病；③骨骼：蝴蝶椎或其他先天性椎体分节异常；④眼部：双侧角膜后胚胎环或特征性ALGS相关眼部异常；⑤阳性ALGS家族史；（2）可能诊断：满足①1项核心临床表型+ALGS相关基因致病性变异，或②2项核心临床表型未检测到致病变异，需长期随访明确。4.2辅助检查4.2.1实验室检查①肝功能：典型ALGS表现为血清结合胆红素、总胆汁酸、碱性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）升高，总胆汁酸升高较胆红素更敏感，轻型患者胆红素可正常但总胆汁酸已升高；②凝血功能与维生素水平：可出现凝血酶原时间延长，血清维生素A、D、E、K水平降低；③血脂：约50%的活动期胆汁淤积患者合并高胆固醇血症。4.2.2影像学与特殊检查①心脏超声：所有疑似患者均需完善心脏超声，明确心血管畸形，评估肺动脉狭窄程度；②脊柱影像学：脊柱X线平片或CT可明确蝴蝶椎、脊柱侧凸等骨骼异常；③眼科检查：裂隙灯检查明确角膜后胚胎环，完善眼底检查排查视网膜病变；④腹部影像学：腹部超声评估肝脏大小、有无肝硬化、脾大、肾脏发育异常，MRCP可显示肝内胆管走形，明确肝内胆管减少，排除肝外胆道闭锁；⑤脑血管成像：成年患者或有头痛、神经症状的患者，完善头颅CTA或MRA筛查颅内动脉瘤；⑥骨密度检测：≥10岁患者常规检测骨密度，明确骨质疏松。4.2.3组织病理学检查经皮肝活检是诊断肝内胆管减少的金标准，典型ALGS的病理表现为：门管区胆管数量减少，胆管/门管区比值<0.5（正常比值为0.9~1.0），可伴随门管区纤维化、胆汁淤积，随疾病进展可出现肝硬化表现。需注意：生后3个月内的ALGS患者，肝内胆管尚未发生完全性发育异常，约15%的早期肝活检可无明显胆管减少，需结合基因检测随访，不能排除诊断。4.3基因诊断基因检测是ALGS确诊的金标准，检测流程推荐：①第一步先行JAG1基因测序联合拷贝数变异（CNV）分析，约87%的ALGS可通过该检测明确病因；②JAG1检测阴性者，进一步行NOTCH2基因测序与CNV分析；③仍阴性者，行全外显子测序或全基因组测序，排查罕见致病变异。先证者确诊后需对所有一级亲属行家系验证与基因筛查，约30%~40%的先证者变异来源于无症状的患病父母，可早期发现轻型患者。对于高危妊娠（父母一方患病，或已生育过ALGS患儿），可行产前诊断或植入前遗传学检测。5鉴别诊断5.1婴幼儿胆汁淤积性疾病鉴别①胆道闭锁：胆道闭锁为肝外胆管闭塞，MRCP显示肝外胆管不显影，无多系统发育异常，基因检测可鉴别；②进行性家族性肝内胆汁淤积症（PFIC）：PFIC1、2型表现为GGT正常型胆汁淤积，无多系统受累，PFIC3型GGT升高，但无心脏、骨骼、眼部发育异常，基因检测可明确；③α1-抗胰蛋白酶缺乏症：可表现为婴幼儿胆汁淤积、肝硬化，无多系统发育异常，血清α1-抗胰蛋白酶水平降低，基因检测可鉴别；④Zellweger脑肝肾综合征：合并严重神经系统发育异常、肌张力低下，极长链脂肪酸水平升高，可鉴别。5.2单一系统受累的鉴别诊断孤立性先天性肺动脉狭窄：约10%的孤立性肺动脉狭窄由ALGS导致，对儿童期不明原因肺动脉狭窄患者，推荐常规行ALGS基因筛查；特发性成年骨质疏松：对原因不明的骨质疏松患者，若既往有肝酶异常病史，需排查ALGS。6治疗ALGS的治疗原则为多学科协作，针对性改善症状、延缓疾病进展、提高生活质量、改善长期预后。6.1一般营养支持所有合并胆汁淤积的ALGS患者都需要给予营养干预：婴幼儿推荐使用添加中链甘油三酯的配方奶，提高脂肪吸收利用率；热量摄入较同年龄健康儿童增加10%~15%，保证生长发育需求；常规补充脂溶性维生素，维持血清维生素水平在正常范围：推荐剂量为维生素A1000~5000IU/d、维生素D800~2000IU/d、维生素E100~400IU/d、维生素K2.5~5mg/周，每3~6个月监测维生素水平，调整剂量；常规补充元素钙1000~1500mg/d，维持钙磷代谢平衡。6.2胆汁淤积与瘙痒的阶梯治疗熊去氧胆酸（UDCA）为ALGS胆汁淤积的基础用药，推荐剂量为10~20mg/(kg·d)，可改善胆汁流动性，促进胆汁排泄，长期应用安全性良好。瘙痒是ALGS最影响生活质量的症状，推荐按阶梯治疗：①一线治疗：消胆胺，推荐剂量4~16g/d，餐前1小时服用，通过结合肠道内胆汁酸减少重吸收，对轻中度瘙痒的有效率约50%；常见副作用为便秘、恶心，影响其他药物吸收，不耐受者可换用考来维仑，副作用发生率更低。②二线治疗：一线治疗无效者选择回肠胆汁酸转运抑制剂（IBATi），maralixibat于2024年在中国获批用于≥1岁ALGS患者的胆汁淤积性瘙痒，大样本Ⅲ期临床研究显示，治疗6个月后68%的患者瘙痒评分（5分量表）降低≥1分，血清总胆汁酸水平较基线降低30%以上，有效改善患者生活质量；推荐剂量为体重<70kg者190μg/kg每日1次，体重≥70kg者12.5mg每日1次，常见副作用为轻度腹泻，多在用药1~2个月后缓解，无需停药。其他二线用药还包括利福平（10~15mg/(kg·d)，分2次口服，有效率约60%，需监测肝功能警惕肝毒性）、纳曲酮（50mg每日1次，成人，阿片受体拮抗剂，有效率约50%）。③三线治疗：经规范药物治疗无效的严重瘙痒，若符合肝移植指征，优先行肝移植治疗，肝移植后95%以上的患者瘙痒可完全缓解。6.3肝脏并发症治疗对于肝硬化门脉高压、食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水等并发症，治疗原则与其他病因导致的肝硬化一致，包括内镜治疗、介入治疗、利尿、护肝对症等；合并肝硬化的成年患者，每6个月完善甲胎蛋白检测与肝脏超声检查，筛查肝细胞癌，早期发现早期干预。6.4肝移植肝移植是ALGS终末期肝病唯一有效的治愈手段，适应证包括：①药物治疗无法控制的严重瘙痒，严重影响生活质量；②进展性肝硬化合并肝功能失代偿（反复腹水、出血、肝性脑病）；③严重胆汁淤积导致生长发育落后，经规范营养治疗无效。近年儿童肝移植技术成熟，ALGS肝移植术后5年总体生存率为85%~90%，10年生存率约80%，预后优于其他儿童肝病肝移植患者；合并稳定型先天性心脏病不是肝移植的禁忌证，仅极少数合并不可矫治严重先天性心脏病的患者需要行联合器官移植。6.5其他系统受累的治疗心血管系统：轻度肺动脉狭窄跨瓣压差<50mmHg、无明显症状者定期随访即可；重度肺动脉狭窄跨瓣压差≥50mmHg者，可行经皮球囊肺动脉瓣成形术，复杂先天性心脏病尽早行外科矫治；合并肺动脉高压者给予靶向药物治疗。骨骼系统：骨质疏松患者在补充钙与维生素D基础上，加用双膦酸盐治疗，儿童患者应用双膦酸盐安全性良好；严重脊柱侧凸影响心肺功能者行外科矫形，无症状的蝴蝶椎无需特殊处理。肾脏系统：定期监测肾功能与血压，慢性肾功能不全按慢性肾病指南管理，终末期肾病可行肾脏替代治疗。神经系统：颅内动脉瘤直径>5mm或进行性增大者，可行介入或外科手术干预，降低脑出血风险。6.6新兴治疗针对JAG1单倍剂量不足的体内基因补充治疗目前已进入Ⅰ期临床研究，初步结果显示可安全提高肝脏Jagged1蛋白表达，改善胆汁淤积，预计未来5~10年可应用于临床；Notch通路调节剂也在临床前研究阶段，为ALGS的治疗提供了新的方向。7长期管理与随访ALGS为终身性疾病，需要多学科终身随访，不同年龄段随访方案如下：①婴幼儿期