肺结核诊疗指南（2024版）

肺结核诊疗指南（2024版）一、定义与流行病学肺结核是结核分枝杆菌复合群（MTBC）感染引起的肺部慢性肉芽肿性炎症，属于我国法定乙类管理传染病，是全球十大致死性传染病之一。根据世界卫生组织（WHO）2023年全球结核病报告数据，2022年全球新发活动性肺结核病例1060万例，全人群发病率为133/10万，新发耐多药/利福平耐药肺结核（MDR/RR-TB）50.5万例，全年因结核死亡病例约160万；我国2022年新发活动性肺结核84.1万例，发病率59/10万，新发MDR/RR-TB约6.6万例，全年结核相关死亡约3万例，是全球第二大结核高负担国家。近年来我国肺结核发病率逐年下降，但老年人群、耐药结核、合并基础疾病结核占比逐年上升，防控与诊疗仍面临较大挑战。二、病原学与发病机制（一）病原学MTBC包括人型、牛型、非洲型和田鼠型4类，对人类致病的主要为人型结核分枝杆菌，占90%以上，其次为牛型。MTBC为需氧革兰染色阳性杆菌，抗酸染色呈红色，故又称抗酸杆菌；生长缓慢，体外分裂繁殖周期约18~24小时，传统固体培养基培养需2~4周才能形成可见菌落，液体培养基可缩短培养周期至1~2周。MTBC对外环境抵抗力强，对干燥、低温、酸碱等常见消毒剂有较强耐受性，在干燥痰液中可存活6~8个月，在低温环境中可存活数年；对紫外线、热、75%酒精敏感，日光直射2~7小时、煮沸5分钟、75%酒精浸泡10~30分钟均可杀灭MTBC。（二）传播途径呼吸道飞沫传播是肺结核最主要传播途径：排菌的活动性肺结核患者咳嗽、打喷嚏、大笑、说话时可产生直径1~5μm的微滴核，微滴核可长时间悬浮于空气中，被易感者吸入后直接到达肺泡引发感染。消化道传播、皮肤黏膜破损传播、母婴垂直传播为少见传播途径，仅见于极个别情况。（三）发病机制与转归MTBC进入肺泡后被巨噬细胞吞噬，部分未被杀死的MTBC在巨噬细胞内繁殖，引发细胞免疫和迟发型超敏反应，90%以上感染者可通过细胞免疫控制感染，无临床症状，称为潜伏结核感染（LTBI）；仅5%~10%的感染者会发展为活动性肺结核，其中近50%会在感染后1~2年内发病。免疫功能低下人群发病风险显著升高：HIV感染者LTBI每年发病风险为10%，长期使用糖皮质激素（泼尼松≥15mg/d超过1个月）、肿瘤坏死因子抑制剂使用者，糖尿病患者、矽肺患者LTBI发病风险分别为普通人群的10~15倍、4~8倍、10~20倍。三、临床表现与分型（一）临床分型目前我国采用《肺结核诊断》（WS196-2017）分型标准：1.原发性肺结核（Ⅰ型）：为初次感染引发的肺结核，包括原发复合征、胸内淋巴结结核，多见于儿童、青少年及未感染过MTBC的成人进入高流行区后，多数症状较轻，少数可伴随淋巴结肿大压迫支气管引发喘息、咳嗽。2.血行播散性肺结核（Ⅱ型）：分为急性、亚急性、慢性三类，急性血行播散性肺结核多急性起病，表现为高热、寒战、盗汗、呼吸困难，亚急性、慢性起病较缓，表现为低热、乏力、消瘦。3.继发性肺结核（Ⅲ型）：是成人活动性肺结核最常见类型，占成人肺结核的80%以上，包括浸润性肺结核、干酪性肺炎、结核球、慢性纤维空洞性肺结核；多由内源性复燃引发，少数为外源性再感染。4.结核性胸膜炎（Ⅳ型）：包括干性胸膜炎、渗出性结核性胸膜炎，临床主要表现为胸痛、胸闷、低热、咳嗽。5.气管支气管结核（Ⅴ型）：指发生在气管、支气管黏膜及黏膜下层的结核，可单独存在或合并肺结核，临床常表现为刺激性咳嗽、呼吸困难、肺不张。（二）临床表现1.无症状患者：约20%~30%的活动性肺结核早期无明显临床症状，多在体检胸部影像学检查时发现。2.典型症状：①呼吸道症状：咳嗽、咳痰≥2周，痰中带血或咯血是肺结核最具提示性的可疑症状，累及胸膜时可出现胸痛，病灶广泛、呼吸功能受损时可出现胸闷、呼吸困难；②全身症状：午后低热（体温37.3~38℃）、盗汗、乏力、食欲减退、体重下降，育龄期女性可出现月经失调或闭经。3.体征：病灶范围较小时可无明显阳性体征；病灶范围较大时可出现患侧肺部叩诊浊音，听诊呼吸音减低，可闻及湿性啰音；慢性纤维空洞性肺结核可出现患侧胸廓塌陷、气管向患侧移位；结核性胸膜炎合并中大量胸腔积液时可出现患侧叩诊实音，呼吸音消失，肋间隙饱满。四、诊断与病情评估（一）筛查对象肺结核筛查对象包括：①存在肺结核可疑症状者（咳嗽咳痰≥2周、痰中带血、不明原因低热）；②活动性肺结核密切接触者；③LTBI高危人群（HIV感染者、糖尿病、矽肺、长期使用免疫抑制剂、器官移植、透析患者等）；④聚集场所工作人员（医疗机构、托幼机构、学校、监管场所）；⑤健康体检人群。（二）诊断检查1.病原学检查：病原学阳性是肺结核确诊的金标准，所有疑似肺结核病例均需留取至少2份合格标本（清晨痰、即时痰），无痰患者可采用诱导痰留取或经支气管镜留取支气管肺泡灌洗液。①痰涂片抗酸染色镜检：操作简便、快速廉价，优点是1~2小时即可出结果，缺点是灵敏度较低（仅30%~60%），且无法区分MTBC与非结核分枝杆菌（NTM），排菌量<10^4cfu/ml时多为阴性；②分离培养：灵敏度可达40%~80%，可获得菌株进行菌种鉴定和药物敏感性试验（DST），是药敏试验的传统金标准，传统罗氏培养需2~4周获得结果，液体快速培养可缩短至1~2周；本指南要求所有培养阳性的MTBC菌株均需进行异烟肼、利福平的DST，耐药菌株需进一步进行二线抗结核药DST。2.分子生物学检查：为目前优先推荐的快速诊断方法：①XpertMTB/RIF：实时荧光定量PCR技术，可同时检测MTBC和利福平耐药，灵敏度可达80%~90%，高于痰涂片，2小时即可获得结果，WHO推荐作为疑似耐药结核、HIV合并结核的首选快速检测方法；②全基因组测序（WGS）：可一次性检测所有一线、二线抗结核药物的耐药突变，预测耐药的准确率可达95%以上，本版指南推荐对所有MDR/RR-TB常规开展WGS，指导精准方案制定；③宏基因组二代测序（mNGS）：可直接从临床标本中检测病原体，无需提前培养，适合疑难、不典型肺结核，尤其是免疫低下患者合并结核的快速诊断。3.免疫学检查：主要用于辅助诊断和LTBI筛查：①结核菌素试验（PPD试验）：硬结直径<5mm为阴性，5~9mm为一般阳性，10~19mm为中度阳性，≥20mm或出现水疱、坏死为强阳性；强阳性提示活动性肺结核可能，优点是廉价，缺点是受卡介苗接种影响，易出现假阳性，免疫低下人群易出现假阴性；②γ-干扰素释放试验（IGRA）：包括T-SPOT.TB和QFT-GIT，特异性可达90%以上，不受卡介苗接种影响，灵敏度为85%~90%，适合卡介苗接种人群、免疫低下人群的LTBI筛查和辅助诊断，缺点是无法区分LTBI和活动性结核。4.影像学检查：①胸部X线片：为肺结核筛查首选影像学方法，简便廉价，典型肺结核表现为上叶尖后段、下叶背段的多形性病灶，可见浸润影、空洞、结节、钙化、索条影同时存在；②胸部CT：灵敏度显著高于胸部X线片，可发现微小病灶、隐匿部位（纵隔、肺门、脊柱旁、心脏后方）病灶，清晰显示空洞、钙化、支气管病变、淋巴结肿大，不典型肺结核需进一步行增强CT检查，与肺癌、肺炎等疾病鉴别；本指南推荐所有疑似肺结核病例均行胸部CT检查。5.支气管镜检查：适合怀疑气管支气管结核、痰病原学阴性需要获得标本明确诊断的病例，可经支气管镜取灌洗液、活检标本进行病原学和病理检查。（三）诊断标准1.疑似病例：符合以下任意一项即可诊断：①存在肺结核可疑症状，胸部影像学检查显示符合肺结核特征的病灶，排除其他肺部疾病；②PPD试验强阳性或IGRA阳性，胸部影像学符合肺结核表现，排除其他疾病。2.临床诊断病例：符合以下任意一项即可诊断：①疑似病例经三次痰涂片、二次分子生物学检测均为阴性，经鉴别诊断符合肺结核临床表现，诊断性抗结核治疗有效；②病理诊断为肺外结核，合并肺部典型结核病灶，病原学阴性，排除其他疾病。3.确诊病例：符合以下任意一项即可诊断：①至少2份痰标本涂片抗酸杆菌阳性，或1份涂片阳性且分子生物学检测MTBC阳性，或1份涂片阳性且MTBC培养阳性；②痰或其他肺标本MTBC培养阳性；③合格肺标本分子生物学检测MTBC阳性；④肺组织活检病理检查提示典型结核改变（肉芽肿性炎伴干酪样坏死）。（四）耐药分类根据WHO2021年耐药结核分类标准：1.利福平敏感异烟肼耐药肺结核（Hr-TB）：仅对异烟肼耐药，利福平敏感；2.耐多药肺结核（MDR-TB）：同时对异烟肼和利福平耐药；3.利福平耐药肺结核（RR-TB）：对利福平耐药，无论是否对异烟肼耐药；4.广泛耐药肺结核（XDR-TB）：在MDR/RR-TB基础上，同时耐至少一种氟喹诺酮类药物和至少一种二线注射类抗结核药物；5.全耐药肺结核（PDR-TB）：对所有常规检测的一线、二线抗结核药物均耐药。（五）病情评估所有确诊肺结核患者需完成全面评估：①耐药风险评估：有耐药结核密切接触史、既往抗结核治疗失败、复治病例、来自高耐药地区、HIV合并结核均为耐药高危人群，需优先完成DST；②疾病严重程度评估：评估病灶范围、是否存在空洞、是否合并呼吸衰竭、是否存在肺外结核；③合并症评估：评估是否合并糖尿病、HIV、慢性肝肾疾病、矽肺、自身免疫病，基线评估肝肾功能、血糖等指标；④治疗依从性与心理状态评估：提前识别依从性高危人群，加强管理。五、抗结核治疗（一）治疗原则肺结核治疗遵循“早期、规律、全程、适量、联合”五项原则，治疗目标为杀灭结核分枝杆菌、消除传染性、治愈疾病、预防复发、防止耐药产生。所有抗结核药物推荐每日晨起顿服，顿服给药的血药峰浓度更高，杀菌效果优于分次给药，仅不良反应不耐受者改为分次给药。（二）初治敏感肺结核初治敏感肺结核指既往未接受过抗结核治疗，或抗结核治疗时间<1个月，DST提示对异烟肼、利福平均敏感的肺结核。标准短程方案为2HRZE/4HR：强化期（2个月）：异烟肼（H）0.3gqd+利福平（R）体重<50kg者0.45gqd，体重≥50kg者0.6gqd+吡嗪酰胺（Z）体重<50kg者1.5gqd，体重≥50kg者2.0gqd+乙胺丁醇（E）体重<50kg者0.75gqd，体重≥50kg者1.0gqd；巩固期（4个月）：异烟肼+利福平，剂量同强化期。若患者治疗2个月后痰病原学仍为阳性，或治疗前合并空洞，强化期延长1个月，总疗程延长至9个月。对于依从性较好、可接受督导管理的患者，也可采用间歇给药方案：2H₃R₃Z₃E₃/4H₃R₃（字母下标3表示每周3次给药），治愈率与每日方案相当。（三）复治敏感肺结核复治敏感肺结核指初治失败、停药后复发、因非耐药原因中断治疗再次治疗，DST提示对异烟肼、利福平敏感的肺结核。经验性方案为2HRZES/6HRE，强化期加用链霉素（S）0.75gqd肌注，共2个月，巩固期给予异烟肼、利福平、乙胺丁醇共6个月，总疗程8~9个月；获得DST结果后再根据药敏调整方案，复治病例的耐药率可达15%~20%，所有复治病例治疗前必须完成DST。（四）耐药肺结核治疗耐药肺结核治疗优先推荐全口服方案，根据患者耐药情况选择方案：1.MDR/RR-TB短程全口服方案：适合符合以下条件的患者：无氟喹诺酮类耐药、无二线注射类耐药、既往未接受二线抗结核药物治疗超过1个月、病灶无广泛严重纤维化；方案为：4~6Lfx/Mfx-Bdq-Lzd-Cfz-Z-E-H/5Lfx/Mfx-Bdq-Lzd-Cfz，总疗程9~12个月，治愈率可达80%以上。2.BPaL方案：即贝达喹啉（Bdq）+普托马尼（Pto）+利奈唑胺（Lzd），全口服6个月短程方案，适合对氟喹诺酮、贝达喹啉敏感的MDR/RR-TB，甚至部分XDR-TB，治愈率可达90%以上，是目前耐药结核最优方案。3.MDR/RR-TB长程方案：适合不适合短程方案和BPaL方案的患者，方案需包含至少5种确认有效的抗结核药物，核心药物为氟喹诺酮类（左氧氟沙星、莫西沙星）+贝达喹啉+利奈唑胺+氯法齐明，可根据药敏结果加用环丝氨酸、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等，总疗程18~24个月，不推荐常规使用二线注射类药物，仅在无其他有效药物可选时使用。4.XDR-TB/PDR-TB：根据WGS药敏结果，选择至少5种有效药物，核心为贝达喹啉+普托马尼+利奈唑胺，可加用德拉马尼、氯法齐明等新药，尽可能延长疗程。（五）不良反应监测与管理所有患者治疗期间每个月复查血常规、肝肾功能，耐药患者每个月复查心电图、电解质：①异烟肼：主要不良反应为周围神经炎、肝功能损害，高危人群（酗酒、慢性肝病、营养不良）可加用维生素B₆10mg/d预防周围神经炎；②利福平：主要不良反应为肝功能损害、过敏反应、胃肠道反应，可使尿液、汗液变为橘红色，为正常现象，无需停药；③吡嗪酰胺：主要不良反应为肝功能损害、高尿酸血症、关节痛，无症状高尿酸血症可通过多饮水、调整饮食控制，出现痛风性关节炎停药；④乙胺丁醇：主要不良反应为视神经炎，用药前需检查视力，用药过程中若出现视力下降、视野缺损及时停药，多数可恢复；⑤利奈唑胺：主要不良反应为骨髓抑制、周围神经炎、视神经炎，治疗2个月后可将剂量从600mgqd减至300mgqd，降低不良反应发生率，不影响疗效；⑥贝达喹啉：主要不良反应为QT间期延长，基线QTc>450ms禁用，用药过程中QTc>500ms需停药；⑦普托马尼：主要不良反应为肝功能损害、QT间期延长，需定期监测。（六）治疗转归判定治愈：完成疗程，疗程结束前连续2次痰培养阴性（间隔至少1个月），病灶吸收好转；治疗失败：疗程结束后痰病原学仍阳性，或痰阴转后复阳且DST提示出现新的耐药；完成治疗：完成疗程，未达到治愈标准，也不符合失败判定；死亡：治疗过程中因结核或其他原因死亡。六、特殊人群肺结核诊疗（一）儿童肺结核儿童原发性肺结核多见，症状不典型，易发生全身播散；治疗药物剂量按体重计算：异烟肼10mg/(kg·d)，利福平10~15mg/(kg·d)，吡嗪酰胺20~30mg/(kg·d)，乙胺丁醇15~20mg/(kg·d)，初治方案仍为2HRZE/4HR，无需常规延长疗程，<8岁儿童也可安全使用乙胺丁醇，定期监测视力即可；儿童LTBI推荐异烟肼治疗6个月，或3HP方案（异烟肼+利福喷丁每周1次共3个月）。（二）老年肺结核老年肺结核占我国新发肺结核的25%以上，多合并基础疾病，不良反应发生率是年轻人的2~3倍；治疗需根据肌酐清除率调整药物剂量，肌酐清除率<30ml/min时，乙胺丁醇、吡嗪酰胺需减半量或延长给药间隔，优先选择耐受性好的方案，疗程可适当延长1~2个月，定期监测不良反应。（三）糖尿病合并肺结核糖尿病患者肺结核发病率为普通人群的4~8倍，病灶多广泛，易出现空洞、排菌，耐药率高，复发率高；治疗核心为严格控制血糖，空腹血糖控制在4.4~7.8mmol/L，餐后2小时血糖<10mmol/L；抗结核疗程需延长至9~12个月，利福平为肝酶诱导剂，可降低多数口服降糖药的血药浓度，需调整降糖药物剂量，密切监测血糖。（四）HIV合并肺结核HIV感染者LTBI发病风险为普通人群的20~30倍，临床表现不典型，肺外结核占比高，易发生播散；诊断优先采用XpertMTB/RIF检测，治疗需抗结核与抗反转录病毒治疗（ART）尽早联合，抗结核方案同普通肺结核，疗程延长至至少9个月；利福平与ART药物存在相互作用，优先选用利福布汀替代利福平，肝酶诱导作用弱，适合HIV合并结核；治疗早期需识别免疫重建炎症综合征（IRIS），严重IRIS可给予短期糖皮质激素治疗。（五）妊娠合并肺结核活动性肺结核合并妊娠需尽早启动抗结核治疗，禁用链霉素（可致胎儿听神经损伤）