戈谢病诊疗指南（2025版）

戈谢病诊疗指南（2025版）1定义与疾病分型戈谢病是由于GBA基因（染色体1q21）突变导致溶酶体β-葡萄糖脑苷脂酶（GCase）功能缺陷，引起底物葡萄糖脑苷脂在单核-巨噬细胞溶酶体内进行性贮积，导致多系统器官受累的常染色体隐性遗传性溶酶体贮积病，是最常见的溶酶体贮积病之一。根据临床表现分为5型：（1）Ⅰ型（非神经病变型）：无原发性中枢神经系统受累，是最常见的亚型，全球占比约80%~90%，中国人群占比约60%~70%；（2）Ⅱ型（急性神经病变型）：婴儿期起病，进展性严重中枢神经系统受累，预后极差；（3）Ⅲ型（慢性神经病变型）：儿童至成年起病，渐进性中枢神经系统受累伴多内脏受累，根据表型进一步分为Ⅲa（神经系统病变为主型）、Ⅲb（内脏病变为主型）、Ⅲc（心血管受累为主型，以心脏瓣膜钙化、主动脉钙化为核心表现），中国人群Ⅲ型占比约25%~35%，显著高于欧美人群；（4）围产期致死型：罕见，胎儿期起病，表现为胎儿水肿、肝脾肿大，多为死胎或出生后数天内死亡；（5）孤立心血管型：近年被单独归类，也有指南将其归为Ⅲc亚型，以进行性心脏瓣膜钙化、冠状动脉钙化、轻度内脏受累为核心表现，多成年起病。2流行病学全球戈谢病发病率约为1/40000~1/100000活产儿，人群GBA基因致病性变异携带者频率约为1/100~1/150。中国2020-2024年大样本多中心新生儿筛查数据显示，国内活产儿发病率约为1/58000，携带者频率约为1/127，与全球水平基本一致。由于疾病认知不足、基层筛查普及度低，我国戈谢病总体诊断延迟率超过70%，成人患者中位诊断延迟时间达10年以上，儿童患者中位诊断延迟时间约2.5年。戈谢病患者恶性肿瘤发病风险显著升高，整体恶性肿瘤风险是普通人群的3.5倍，血液系统恶性肿瘤（多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病）风险升高5~21倍；GBA基因杂合致病性变异是散发性帕金森病明确的高危因素，携带者帕金森病发病风险较普通人群升高4.6~10.8倍，早发帕金森病（发病年龄<50岁）患者中GBA变异携带率约为10%~15%。3病因与发病机制GBA基因编码含497个氨基酸的溶酶体葡萄糖脑苷脂酶，该酶负责将葡萄糖脑苷脂水解为葡萄糖和神经酰胺。GBA基因双等位致病性变异导致GCase活性降低（通常降至正常活性的30%以下），未被水解的葡萄糖脑苷脂大量贮积在单核-巨噬细胞溶酶体内，使细胞体积增大形成特征性的戈谢细胞，戈谢细胞浸润肝、脾、骨髓、肺、骨骼等组织器官，导致器官肿大、组织结构破坏、功能异常；同时贮积的底物激活慢性炎症通路，诱导促炎细胞因子（TNF-α、IL-6、CCL18等）释放，进一步加重组织损伤和器官纤维化。中枢神经系统受累机制除底物贮积外，还包括错误折叠的GCase诱导内质网应激、α-突触核蛋白聚集、线粒体功能损伤等，共同促进神经退行性变。GBA基因存在高度同源假基因GBAP1，同源重组可导致复杂基因变异，增加了基因检测的难度，也是临床漏诊的重要原因之一。4临床表现4.1Ⅰ型戈谢病可于儿童至成年任何年龄起病，轻型患者可无症状，仅在体检或家族筛查时发现。核心表现为：（1）内脏受累：肝脾进行性肿大，脾肿大发生率超过90%，多数患者伴有脾功能亢进，表现为血小板减少、贫血，血小板减少可导致皮肤瘀斑、鼻出血、牙龈出血等出血倾向，严重者可出现内脏出血；贫血表现为乏力、头晕；肝脏肿大发生率约70%，晚期可出现肝硬化、门静脉高压、肝功能衰竭。（2）骨骼受累：超过75%的患者存在骨骼病变，是影响患者生活质量的主要原因，早期表现为间断性骨痛，可被误诊为关节炎、腰椎间盘突出；病变进展可出现骨梗死、骨坏死（最常见为股骨头坏死）、骨质疏松、病理性骨折，椎体压缩性骨折可导致脊柱畸形、神经压迫。（3）肺受累：约30%的患者存在肺间质浸润，严重者出现肺动脉高压、呼吸衰竭，尤其是既往接受脾切除的患者肺动脉高压风险升高2~3倍。（4）无原发性中枢神经系统受累，部分老年GBA杂合变异患者可合并帕金森病。4.2Ⅱ型戈谢病多在出生后6个月内起病，除严重的肝脾肿大、贫血、血小板减少等内脏受累外，核心表现为快速进展的中枢神经系统损害：动眼神经麻痹（水平凝视障碍最为特征）、癫痫发作、肌强直、角弓反张、喂养困难、吞咽障碍、中枢性呼吸衰竭，多数患者在2岁以内死于呼吸衰竭或严重感染。4.3Ⅲ型戈谢病多在儿童期起病，部分患者可延迟至成年起病，核心表现为内脏受累+渐进性中枢神经系统损害，进展速度慢于Ⅱ型。常见神经系统表现包括：凝视障碍（最常见为水平扫视异常）、共济失调、认知功能下降、癫痫发作、肌阵挛、锥体束损害，部分晚发患者以帕金森样症状为首发表现。心血管亚型（Ⅲc）多在青少年至成年起病，表现为心脏瓣膜钙化、主动脉根部钙化，可进展为心力衰竭、心律失常，内脏受累多较轻。4.4特殊临床表型（1）围产期致死型：罕见，胎儿期发病，表现为非免疫性胎儿水肿、肝脾肿大、皮肤鱼鳞病样改变，多数为死胎，活产儿多在出生后1周内死于多器官功能衰竭。（2）戈谢病合并妊娠：妊娠可加重内脏负担，增加出血、脾梗死风险，规范治疗的患者多数可正常妊娠分娩，未治疗患者流产、早产、胎儿生长受限风险升高3~4倍。（3）晚发型戈谢病：成年起病，症状轻微，仅表现为轻度脾大、血小板减少，常被误诊为特发性血小板减少性紫癜、淋巴瘤等。5诊断与鉴别诊断5.1筛查指征存在以下情况者需进行戈谢病筛查：（1）不明原因的肝脾肿大、脾功能亢进、血小板减少/贫血，无法用常见血液系统疾病解释；（2）不明原因的骨痛、骨坏死、骨质疏松，尤其是儿童或中青年患者；（3）早发帕金森病（<50岁发病）或家族性帕金森病；（4）有戈谢病家族史或一级亲属为GBA变异携带者；（5）不明原因的肺动脉高压、不明原因心脏瓣膜钙化；（6）戈谢病先证者的一级亲属。新生儿筛查可早期发现无症状患者，显著改善预后，建议有条件的地区将戈谢病纳入新生儿筛查常规项目。5.2诊断方法5.2.1生化检测（1）GCase活性检测：是一线筛查方法，干血斑（DBS）GCase活性检测适用于新生儿筛查、高危人群普查，若DBSGCase活性<30%正常人群中位值，提示戈谢病高危；外周血白细胞GCase活性检测准确性更高，若活性<30%正常参考值下限，高度提示戈谢病。携带者GCase活性多为正常的30%~50%，无临床症状。（2）生物标志物检测：①壳三糖苷酶：活动期戈谢病患者壳三糖苷酶水平多升高至正常上限2倍以上，可用于病情初步评估；②CCL18（趋化因子配体18）：敏感性和特异性优于壳三糖苷酶，活动期患者CCL18多>150ng/ml，正常人群<80ng/ml，是目前指南推荐首选的病情活动度监测生物标志物。5.2.2基因检测GBA基因检测是确诊戈谢病的金标准，检测到GBA基因两个等位基因均存在致病性/可能致病性变异即可确诊。由于GBA基因存在同源假基因GBAP1，测序时需采用特异性扩增或长读长测序技术，避免假基因序列干扰导致的误判。对于临床高度怀疑戈谢病但仅检测到一个致病性变异的患者，需进一步检测是否存在大片段缺失、重复等复杂结构变异。5.2.3器官受累评估确诊后需完善全面检查评估器官受累情况，指导分型和治疗方案制定：（1）腹部影像学：腹部超声或MRI评估肝脾体积，明确有无肝纤维化、脾梗死；（2）骨骼评估：腰椎MRI、骨盆MRI、全身弥散加权MRI是早期发现骨病变的首选方法，可发现X线不能显示的早期骨梗死、骨水肿，同时检测骨密度，明确有无骨质疏松；（3）肺功能+高分辨胸部CT：评估肺间质受累情况，可疑肺动脉高压者完善心脏超声检测肺动脉收缩压；（4）中枢神经系统评估：所有怀疑Ⅱ型/Ⅲ型戈谢病的患者，完善头颅MRI、脑电图、神经认知功能评估、眼动检查，明确有无中枢受累；（5）心血管评估：可疑Ⅲc亚型患者完善经胸超声心动图、冠状动脉CT，明确有无瓣膜钙化、主动脉及冠状动脉钙化。5.2.4诊断流程高危人群→干血斑/白细胞GCase活性筛查→筛查阳性→GBA基因检测→确诊→全面器官受累评估→明确分型→制定个体化治疗方案。5.3鉴别诊断（1）特发性血小板减少性紫癜（ITP）：约30%的成人Ⅰ型戈谢病最初被误诊为ITP，ITP无肝脾肿大、骨病变，GCase活性和基因检测可明确鉴别；（2）尼曼-匹克病：同为溶酶体贮积病，也表现为肝脾肿大、神经系统受累，通过特异性酶活性检测和基因检测可鉴别；（3）血液系统恶性肿瘤：淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤均可表现为肝脾肿大、血细胞减少、骨病变，戈谢病骨髓穿刺可发现特征性戈谢细胞，基因检测可明确鉴别；（4）地中海贫血：也表现为贫血、脾大、骨骼改变，血红蛋白电泳和基因检测可鉴别；（5）原发性肺动脉高压：不明原因肺动脉高压需常规排除戈谢病，酶活性和基因检测可鉴别。6治疗6.1治疗原则早诊断、早治疗是改善预后的核心，根据疾病分型、器官受累严重程度分层治疗，以减少底物贮积、逆转早期器官损伤、控制疾病进展、改善生活质量、延长生存期为目标。Ⅰ型以酶替代治疗或口服小分子治疗为一线方案，神经病变型需联合针对中枢神经系统的治疗，对症支持治疗贯穿疾病全程。6.2特异性治疗6.2.1酶替代治疗（ERT）ERT是目前戈谢病治疗的一线金标准方案，通过外源性补充重组GCase，清除贮积的底物，疗效明确，已经过20余年临床验证。目前我国获批的重组GCase包括伊米苷酶、维拉苷酶α、他利苷酶α，三种药物疗效和安全性相当。治疗方案：起始剂量：Ⅰ型和Ⅲ型内脏受累，推荐30~60U/kg，每2周1次静脉输注；重度脾肿大、严重骨病变、儿童起病患者推荐起始剂量60U/kg每2周，以快速逆转器官损伤改善症状；Ⅱ型患者推荐起始剂量不低于60U/kg每2周，部分研究可提高剂量至120U/kg每2周。治疗12个月后达到治疗目标的患者，维持治疗可逐步减量至15~30U/kg每2周，长期维持。疗效：规范ERT治疗1年，多数患者可实现血小板计数恢复正常、肝脾体积缩小30%~50%、骨痛缓解，长期规范治疗的Ⅰ型患者生存期接近正常人群，骨病变进展停止，生活质量显著改善。不良反应：输注相关不良反应发生率约为8%~15%，主要表现为轻度发热、皮疹、瘙痒、头痛，多发生于首次输注后，减慢输注速度或预处理给予抗组胺药物、小剂量糖皮质激素即可缓解，严重过敏反应发生率<1%。6.2.2底物减少疗法（SRT）SRT通过抑制葡萄糖神经酰胺的合成，减少底物贮积，为口服给药，依从性优于ERT，适合轻中度Ⅰ型戈谢病、不能耐受ERT输注的患者。目前国内获批的SRT药物包括伊格鲁司他、麦格司他。伊格鲁司他：为葡萄糖神经酰胺合成酶高选择性抑制剂，推荐剂量为100mg口服，每日2次，随餐服用，适用于成人及12岁以上儿童Ⅰ型戈谢病。疗效与ERT相当，治疗1年可显著改善肝脾体积、血常规，不良反应主要为轻度胃肠道反应（腹泻、恶心、腹胀），发生率约10%，多数在用药4~8周后自行缓解，严重不良反应罕见。麦格司他：为口服糖苷酶抑制剂，可透过血脑屏障，推荐剂量为100mg口服，每日3次，适用于轻中度Ⅰ型戈谢病，也可作为Ⅲ型神经病变型戈谢病的辅助治疗，改善神经系统症状。不良反应包括轻度胃肠道反应、周围神经病变，周围神经病变发生率约4%~6%，停药后可逆转，用药期间需每6个月监测一次神经功能。6.2.3分子伴侣疗法分子伴侣疗法是近年发展的靶向治疗，通过结合错误折叠的GCase，促进GCase正确折叠转运至溶酶体，提高内源性GCase活性，为口服给药，适用于携带GBA错义突变的轻中度Ⅰ型戈谢病。我国2024年获批阿玛格鲁他，推荐剂量为125mg口服，每日1次，疗效与ERT相当，不良反应轻微，主要为轻度头痛、胃肠道不适，患者耐受性良好，适合老年、合并基础疾病的患者。6.2.4造血干细胞移植（HSCT）HSCT是目前唯一可治愈戈谢病的方法，通过移植正常造血细胞提供具有正常活性的GCase，但是移植相关死亡率约为10%~20%，且无法逆转已经发生的不可逆中枢神经系统损伤，因此目前仅推荐用于：规范ERT/SRT治疗无效的重型戈谢病、无经济条件长期接受特异性治疗、合并严重血液系统疾病的患者，有合适HLA配型全相合供者可考虑选择。儿童患者移植疗效优于成人。6.2.5中枢神经系统病变的治疗由于重组GCase为大分子物质，常规静脉给药无法透过血脑屏障，对中枢病变无效，针对Ⅱ型/Ⅲ型戈谢病的中枢病变，目前推荐：（1）鞘内注射ERT：通过腰椎穿刺鞘内注射重组GCase，直接提高中枢神经系统酶活性，清除底物贮积，国内已经完成多中心Ⅱ期临床研究，证实可有效延缓Ⅲ型患者的神经症状进展，改善生存质量，有条件者可选择；（2）口服小分子治疗：麦格司他可透过血脑屏障，长期应用可稳定神经功能，延缓认知下降，推荐作为Ⅲ型的常规辅助治疗；（3）基因治疗：首款重组AAV9载体体内基因治疗已于2024年获FDA批准用于成人戈谢病，AAV9可有效透过血脑屏障，一次静脉输注可实现GCase长期稳定表达，显著改善内脏和中枢神经系统症状，国内Ⅲ期临床试验已经完成入组，预计2026年前获批，目前推荐符合条件的患者参加临床试验；（4）对症治疗：癫痫发作者给予抗癫痫药物控制发作，合并帕金森病者给予左旋多巴等药物改善症状，严重脑积水者可行分流手术。6.3对症支持治疗（1）脾切除：脾切除可快速缓解脾亢，但是会加重全身底物贮积，增加骨病变、肺动脉高压的风险，因此严格限制脾切除指征，仅用于：严重脾大导致明显压迫症状、严重脾亢导致顽固性血小板减少、反复出血危及生命、无法接受特异性治疗的患者，切脾后需尽早启动特异性治疗；（2）骨骼病变：骨痛急性发作可给予非甾体类抗炎药止痛，严重股骨头坏死、髋关节骨关节炎可行关节置换术，骨质疏松者补充钙剂和维生素D，必要时给予双膦酸盐治疗；（3）肺动脉高压：除特异性戈谢病治疗外，联合肺动脉高压靶向药物（前列环素类、内皮素受体拮抗剂等）降低肺动脉压力，改善心功能；（4）戈谢病合并妊娠：建议孕期继续维持ERT治疗，现有临床数据证实ERT对胎儿无致畸性，不会增加不良妊娠结局风险，孕期需加强血常规、肝脾功能监测，分娩时注意预防出血；（5）合并恶性肿瘤：按照恶性肿瘤诊疗规范进行抗肿瘤治疗，同时继续维持戈谢病的特异性治疗。6.4治疗监测与应答评估特异性治疗启动后，需规律监测评估治疗应答，及时调整治疗方案：（1）每3个月监测：血常规、肝肾功能、血清CCL18、体格检查（肝脾触诊），评估血液学应答和疾病活动度；（2）每6~12个月监测：肝脾体积影像学检查、骨密度、肺功能、心脏超声，评估器官应答；（3）每12个月