结核病规范化诊疗指南(试行)

结核病规范化诊疗指南(试行)一、诊断规范（一）诊断依据1.流行病学史：发病前14天至6个月内与活动性肺结核患者尤其是病原学阳性患者存在累计8小时以上密切接触、或1米内近距离接触者，发病风险为普通人群的20-30倍；存在免疫抑制状态（HIV感染、长期使用糖皮质激素/免疫抑制剂、器官移植、血液系统疾病、糖尿病、矽肺等）的人群，发病风险升高5-20倍。2.临床表现：①全身症状：以午后低热（37.3-38℃）、盗汗、乏力、纳差、体重减轻为核心表现，15%-20%患者可出现结节性红斑、疱疹性结膜炎、结核风湿症等超敏反应症状，育龄期女性可出现月经失调或闭经；②呼吸系统症状：咳嗽、咳痰≥2周为肺结核核心可疑症状，可伴随咯血、胸痛、呼吸困难，1/3活动性肺结核患者可出现不同程度咯血。肺外结核可出现受累器官对应的特异性表现，如结核性脑膜炎伴随头痛、呕吐、意识障碍，骨关节结核伴随局部疼痛、活动受限，淋巴结结核伴随颈部无痛性肿块、破溃流脓等。3.实验室检查（1）病原学检查：①痰涂片抗酸染色：采用萋尼氏染色或荧光染色法，每100个高倍视野下检出≥1条抗酸杆菌判定为阳性，检测灵敏度40%-60%，特异度≥98%，优先留取清晨痰、夜间痰、即时痰3份标本送检；②分枝杆菌分离培养：为结核病诊断金标准，固体培养基（罗氏/米氏7H10）检测周期4-8周，液体培养基（MGIT）检测周期1-4周，灵敏度较涂片高10%-20%，特异度≥99%；③分子生物学检测：WHO推荐XpertMTB/RIF为首选快速诊断方法，2小时可同时检出结核分枝杆菌复合群及利福平耐药位点，对涂阳标本灵敏度≥98%、涂阴标本灵敏度60%-80%，特异度≥98%；线性探针杂交技术可在24-48小时内检测异烟肼、利福平耐药位点，灵敏度≥90%，特异度≥95%。（2）免疫学检查：①结核菌素皮肤试验（PPD）：72小时测量硬结平均直径，＜5mm为阴性，5-9mm为一般阳性，10-19mm为中度阳性，≥20mm或硬结＜20mm但伴随水疱、坏死、淋巴管炎为强阳性；该方法无法区分结核分枝杆菌感染、卡介苗接种及非结核分枝杆菌感染，HIV感染、CD4+T细胞＜200个/μl的免疫低下人群假阴性率可达50%以上；②γ干扰素释放试验（IGRA）：包括T-SPOT.TB、QuantiFERON-TBGold等方法，不受卡介苗接种影响，特异度≥90%，灵敏度80%-90%，同样无法区分活动性结核与潜伏结核感染。（3）药敏试验：表型药敏试验为耐药判定金标准，液体法检测周期1-2周，固体法检测周期4-6周；基因型药敏试验可作为快速耐药筛查依据，结果需与表型药敏结果相互验证。4.影像学检查：胸部X线检查为肺结核初筛手段，胸部CT灵敏度较胸片高30%以上，可检出隐蔽部位病灶及微小病变。不同类型肺结核典型影像特征为：①原发性肺结核：原发综合征（肺内原发病灶、引流淋巴管炎、肺门/纵隔淋巴结肿大）；②血行播散型肺结核：双肺弥漫性粟粒样结节，呈现大小、密度、分布“三均匀”特征；③继发性肺结核：病灶多位于上叶尖后段、下叶背段、后基底段，同时存在渗出、增殖、干酪、空洞、钙化、纤维条索等多形态改变，可伴随支气管播散灶；④气管支气管结核：可见支气管壁增厚、管腔狭窄、阻塞性肺炎/肺不张，支气管镜检查检出率≥80%。（二）诊断分类按照《中国结核病分类标准（2017版）》分为两类：1.潜伏结核感染（LTBI）：无活动性结核临床症状、无结核病灶影像学证据、病原学检测阴性，仅免疫学检查（PPD强阳性或IGRA阳性）提示结核分枝杆菌感染。2.活动性结核病：①肺结核：包括原发性肺结核、血行播散型肺结核、继发性肺结核、气管支气管结核、结核性胸膜炎；②肺外结核：包括结核性脑膜炎、骨关节结核、消化系统结核、泌尿生殖系统结核、淋巴结结核、皮肤结核等。其中病原学阳性定义为痰涂片、分枝杆菌培养、分子生物学检测任意一项阳性，其余为病原学阴性。（三）病原学阴性肺结核诊断标准：同时满足以下4项中至少3项，且排除其他肺部疾病即可确诊：①存在结核可疑症状或流行病学史；②影像学表现符合典型结核改变；③免疫学检查（PPD强阳性或IGRA阳性）阳性；④诊断性抗结核治疗有效。（四）耐药结核病分类：①利福平耐药结核病（RR-TB）：仅对利福平耐药；②异烟肼耐药结核病（HR-TB）：仅对异烟肼耐药；③耐多药结核病（MDR-TB）：同时对异烟肼、利福平耐药；④广泛耐药结核病（XDR-TB）：在MDR-TB基础上同时对氟喹诺酮类、二线注射类抗结核药物耐药；⑤其他耐药结核病：对上述类别以外的抗结核药物耐药。二、治疗规范严格遵循“早期、联合、适量、规律、全程”的十字治疗原则，禁止单一使用抗结核药物，禁止随意调整方案或中断治疗，治疗依从性≥90%是保证治愈率、降低耐药风险的核心前提。（一）利福平敏感活动性结核病治疗方案1.初治活动性肺结核（含初治涂阳、初治涂阴）：标准短程化疗方案为2HRZE/4HR，即强化期2个月，异烟肼（H，0.3g/d）、利福平（R，体重＜50kg者0.45g/d、≥50kg者0.6g/d）、吡嗪酰胺（Z，1.5g/d）、乙胺丁醇（E，0.75g/d）每日顿服；巩固期4个月，H、R每日顿服，总疗程6个月。若强化期结束痰菌仍阳性，强化期延长1个月，总疗程相应延长1个月，该方案治愈率可达90%以上。气管支气管结核患者需在全身化疗基础上联合支气管镜介入治疗（冷冻、球囊扩张、局部给药），每周1次，连续4-8次，可将支气管狭窄发生率从40%降至10%以下。2.复治活动性肺结核：复治人群包括初治失败、规则用药满疗程后复发、不规律用药超过1个月、慢性排菌患者，标准方案为2HRZES/6HRE，即强化期2个月H、R、Z、E、链霉素（S，0.75g/d肌注）每日给药，巩固期6个月H、R、E每日给药，总疗程8个月。若链霉素过敏或不耐受，强化期延长1个月，采用3HRZE/6HRE方案，总疗程9个月。复治患者需常规开展利福平耐药检测，确诊耐药者按照耐药结核方案治疗。3.肺外结核：①结核性脑膜炎：强化期3个月H、R、Z、E（或联合左氧氟沙星），巩固期6-9个月H、R、E，总疗程9-12个月；常规加用泼尼松1mg/kg/d，连用4-6周后逐渐减量，总疗程8-12周，可降低病死率30%、减少后遗症发生率40%；②骨关节结核：强化期3个月HRZE，巩固期6-9个月HRE，总疗程9-12个月，合并脓肿、神经压迫症状者需同步开展手术干预；③结核性胸膜炎：采用2HRZE/4HR方案，总疗程6个月，中大量积液者每周穿刺引流2-3次，每次抽液量不超过1000ml，可酌情加用糖皮质激素减少胸膜粘连发生率。（二）耐药结核病治疗方案RR-TB、MDR-TB、XDR-TB方案需由至少3名具有耐药结核诊疗经验的专科医师共同制定，优先选择高有效率、低不良反应的药物组合。1.药物分组：按照WHO2021版耐药结核指南分为三组：A组（首选）：左氧氟沙星/莫西沙星（Fx，左氧氟沙星0.5-0.75g/d、莫西沙星0.4g/d）、贝达喹啉（Bdq，前2周400mg/d，后续200mg每周3次，总疗程不超过6个月）、利奈唑胺（Lzd，600mg/d，分1-2次服用，推荐使用6-12个月）；B组（次选）：氯法齐明（Cfz，0.1g/d）、环丝氨酸（Cs，0.5-0.75g/d）；C组（补充）：乙胺丁醇、德拉马尼、吡嗪酰胺、亚胺培南西司他丁/美罗培南、阿米卡星、高剂量异烟肼、对氨基水杨酸。2.方案组成：RR-TB、MDR-TB方案需包含至少4种确定有效或大概率有效的药物，优先纳入全部A组药物+至少1种B组药物，剩余不足部分从C组补充；XDR-TB需在A+B组基础上加用至少2种C组有效药物。3.疗程：RR-TB、MDR-TB强化期6个月，巩固期12-18个月，总疗程18-24个月；XDR-TB总疗程24-30个月。该类方案治愈率可达60%-80%，较传统老方案提升30%以上。（三）潜伏结核感染预防性治疗治疗对象为活动性涂阳肺结核密切接触的5岁以下儿童、HIV感染者、接受生物制剂/免疫抑制剂治疗患者、矽肺患者、糖尿病患者、终末期肾病患者、监狱服刑人员等高危人群，可降低发病风险60%-90%，可选方案包括：①3个月异烟肼+利福平每日疗法；②6个月异烟肼每日疗法；③3个月利福喷丁+异烟肼每周1次疗法；④耐药结核密切接触高风险人群可选择1个月贝达喹啉+利奈唑胺方案。三、不良反应监测与处置（一）常见不良反应及发生率1.一线抗结核药物：①异烟肼：周围神经炎（0.5%-2%）、肝损伤（1%-3%），常规补充维生素B610-20mg/d可预防周围神经炎；②利福平：肝损伤（1%-4%）、胃肠道反应（5%-10%）、过敏反应（1%）、流感样综合征（3%-5%，多见于间断用药人群）；③吡嗪酰胺：高尿酸血症（40%-50%，无症状无需停药）、肝损伤（1%-3%）、胃肠道反应；④乙胺丁醇：视神经炎（0.5%-1%，表现为视力下降、视野缺损、色觉异常，停药后多数可恢复）。2.二线抗结核药物：①氟喹诺酮类：肌腱损伤、QT间期延长、中枢神经系统反应（5%-10%，头痛、失眠）；②贝达喹啉：QT间期延长（10%-15%）；③利奈唑胺：骨髓抑制（10%-20%，血小板减少、贫血）、周围神经炎/视神经炎（5%-10%）、乳酸酸中毒。（二）监测与处置流程1.基线检查：用药前常规完善血常规、肝肾功能、尿酸、视力、色觉、心电图、胸部影像学检查，使用二线注射剂者需完善听力基线检测。2.随访监测：用药前2个月每2周复查1次血常规、肝肾功能、尿酸，2个月后每月复查1次；使用氟喹诺酮、贝达喹啉、利奈唑胺者每月复查心电图；使用利奈唑胺者每周复查血常规。3.分级处置：①轻度不良反应：轻微胃肠道反应、无破溃皮疹、ALT升高＜3倍正常值上限无黄疸，可在密切监测下继续用药，对症处理；②中度不良反应：ALT升高3-5倍正常值上限、尿酸升高伴关节痛、轻度视力下降，暂停可疑药物，对症处理后调整方案，避免再次使用可疑药物；③重度不良反应：ALT升高＞5倍正常值上限、黄疸、过敏性休克、严重视神经炎、QTc＞500ms、严重骨髓抑制，立即停用所有抗结核药物，住院治疗，症状完全缓解后由专科医师逐一试加药物，排查不耐受成分后重新制定方案。四、特殊人群诊疗规范（一）儿童结核病：诊断优先结合密切接触史、临床表现、影像学及免疫学检查，痰标本不易留取者可采集胃液、咽拭子、肺泡灌洗液送检病原学。治疗剂量为异烟肼10-15mg/kg/d、利福平10-20mg/kg/d、吡嗪酰胺20-30mg/kg/d、乙胺丁醇15-25mg/kg/d，无法表达视力情况的婴幼儿慎用乙胺丁醇，15岁以下儿童无特殊情况避免使用氟喹诺酮类药物。5岁以下涂阳患者密切接触者，无论PPD/IGRA结果如何，均先给予3个月异烟肼+利福平预防性治疗，3个月后复查评估是否需要延长疗程。（二）妊娠哺乳期结核病：妊娠期间可安全使用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇，获益远大于风险，禁用链霉素（耳毒性）、氟喹诺酮类（软骨损伤）、贝达喹啉、利奈唑胺等安全性不明确药物，妊娠期间确诊耐多药结核者需充分评估风险，必要时终止妊娠。哺乳期患者抗结核治疗时可继续哺乳，药物经乳汁分泌量不足以引发不良反应，新生儿出生后需立即接种卡介苗并开展结核筛查。（三）HIV合并结核病：优先采用XpertMTB/RIF检测痰、脑脊液、淋巴结穿刺液等标本，降低漏诊率。治疗遵循“先抗结核、后抗病毒”原则，CD4+T细胞＜50个/μl者抗结核治疗2周内启动抗反转录病毒治疗（ART），CD4+T细胞≥50个/μl者抗结核治疗8周内启动ART。利福平可诱导CYP450酶降低抗病毒药物血药浓度，ART方案优先选择依非韦伦作为骨干药物，或用利福布汀替代利福平。免疫重建炎症综合征（IRIS）发生率10%-30%，轻度者使用非甾体抗炎药、重度者加用泼尼松1mg/kg/d即可缓解，无需停用抗结核及ART药物。（四）肝肾功能不全人群：轻度肝功能不全者可选用2HRE/7HR方案，避免使用吡嗪酰胺，重度肝功能不全者待肝功能恢复后逐一试加抗结核药物；肾功能不全者禁用氨基糖苷类药物，乙胺丁醇、吡嗪酰胺减量50%使用，有条件者监测血药浓度调整剂量。（五）老年结核病：65岁以上患者肝肾功能减退，异烟肼、利福平剂量减少20%-30%，禁用氨基糖苷类药物，密切监测不良反应，合并糖尿病者需将空腹血糖控制在7mmol/L以下、餐后2小时血糖控制在10mmol/L以下，提升治疗成功率。五、随访管理规范（一）治疗期间随访：①病原学随访：初治涂阳患者每月复查痰涂片+培养，连续2个月痰菌阴转后每2个月复查1次，治疗结束时复查；涂阴患者每2个月复查痰涂片+培养，治疗结束时复查；耐药结核患者每月复查痰涂片、培养、Xpert，痰菌阴转后每2个月复查1次；②影像学随访：每2个月复查胸部CT/胸片，评估病灶吸收情况；③依从性管理：优先采用全程督导化疗（DOTS）或视频督导化疗（VDOT），确保患者规律用药，依从性＜70%的患者治疗失败风险是依从性≥90%患者的4倍。（二）治愈判定标准：利福平敏感肺结核：完成规定疗程，连续2次痰涂片阴性（间隔至少1个月）、最后1次痰培养阴性，病灶吸收或稳定、空洞闭合或缩小；耐药肺结核：完成规定疗程，连续3次痰培养阴性（间隔至少1个月），病灶吸收或稳定、空洞闭合或缩小。（三）治愈后随访：治愈后2年内每6个月复查1次痰检及胸部影像学，2年后每