结核病诊疗指南（2021年版）

结核病诊疗指南（2021年版）一、流行病学与疾病负担据世界卫生组织（WHO）2020年全球结核病报告数据，全球每年约1000万例新发活动性结核病，发病率约127/10万，结核病位列全球十大死因，是单一传染性疾病致死的首位死因；我国新发结核病约84.2万例，发病率约59/10万，位列全球30个结核病高负担国家第2位，其中耐多药/利福平耐药结核病（MDR/RR-TB）新发约8.1万例，疾病负担沉重。结核病的传染源主要是痰涂片阳性的活动性肺结核患者，主要通过呼吸道飞沫传播，人群普遍易感，感染后终身发病风险约5%~10%，HIV感染者、糖尿病患者、矽肺患者、长期使用糖皮质激素/免疫抑制剂者、终末期肾病患者、密切接触活动性肺结核患者人群发病风险较普通人群升高10~100倍。二、疾病分类按照WHO2017年发布的结核病分类标准，结合我国临床实践分为：1.结核分枝杆菌感染：分为潜伏结核分枝杆菌感染（LTBI）和原发感染后活动性发病，LTBI指感染结核分枝杆菌后未发生活动性结核病，无活动性结核相关临床症状与影像学证据，仅存在结核分枝杆菌特异性免疫学反应阳性。2.活动性结核病：按照病变部位分为肺结核与肺外结核：（1）肺结核：①原发性肺结核：多见于儿童，包括原发综合征、胸内淋巴结结核；②血行播散性肺结核：包括急性、亚急性、慢性血行播散性肺结核；③继发性肺结核：是成人肺结核最常见类型，包括浸润性肺结核、干酪性肺炎、结核球、慢性纤维空洞性肺结核等；④气管支气管结核：指发生在气管、支气管黏膜及黏膜下层的结核病；⑤结核性胸膜炎：包括干性胸膜炎、渗出性胸膜炎、结核性脓胸。（2）肺外结核：指病变累及肺以外器官的结核病，常见类型包括结核性脑膜炎、骨与关节结核、淋巴结核、结核性腹膜炎、泌尿生殖系统结核、结核性心包炎等，可单发或合并肺结核同时存在。按照耐药状况分为：①全敏感结核病：对所有一线抗结核药物敏感；②单耐药结核病：仅对1种一线抗结核药物耐药；③多耐药结核病：对至少2种一线抗结核药物耐药，不同时耐异烟肼和利福平；④耐多药结核病（MDR-TB）：同时耐异烟肼和利福平；⑤准广泛耐药结核病（pre-XDR-TB）：MDR-TB基础上，同时耐氟喹诺酮类药物或至少1种二线抗结核注射类药物；⑥广泛耐药结核病（XDR-TB）：MDR-TB基础上，同时耐氟喹诺酮类药物和至少1种二线抗结核注射类药物。三、诊断（一）临床表现1.可疑症状：咳嗽、咳痰≥2周，痰中带血或咯血是肺结核最常见的可疑症状；部分患者可出现低热（多为午后低热，体温37.3~38℃）、盗汗、乏力、食欲减退、体重下降，女性患者可出现月经失调或闭经。2.不同类型差异：急性血行播散性肺结核、结核性脑膜炎可急性起病，出现高热、头痛、呕吐等症状；气管支气管结核可出现刺激性咳嗽、喘鸣、呼吸困难；约20%的轻症活动性结核病可无明显症状，仅体检影像学发现异常。（二）影像学检查胸部X线摄影是肺结核筛查的首选方法，胸部CT（含HRCT）可更清晰显示病变范围、形态、密度，发现隐匿病灶和微小病变，鉴别良恶性病变。活动性肺结核典型影像学特征：①好发部位：上肺叶尖后段、下肺叶背段、后基底段；②病变形态呈多形性，可同时存在浸润渗出、干酪坏死、空洞、结节、条索、钙化等多种形态改变，病变进展速度较慢，易形成钙化；③不同类型特征：原发性肺结核多表现为原发灶、淋巴管炎、肿大肺门淋巴结组成的原发综合征，或仅见纵隔/肺门淋巴结肿大；急性血行播散性肺结核表现为双肺弥漫性大小、密度、分布三均匀的粟粒样结节影；亚急性、慢性血行播散性肺结核表现为大小不一、密度不同、分布不均的结节影；继发性肺结核可见浸润灶、干酪病灶、空洞、结核球等改变；气管支气管结核可见管壁增厚、管腔狭窄、阻塞；结核性胸膜炎可见胸腔积液、胸膜增厚粘连。肺外结核可根据病变部位选择超声、CT、MRI等影像学检查，辅助诊断及评估病情。（三）病原学与分子生物学检查病原学或分子生物学阳性是结核病确诊的金标准。1.标本留取：肺结核患者优先留取痰标本，推荐至少留取2份合格痰标本（清晨痰、即时痰，疑诊患者推荐留取3份）；无痰患者可采用超声雾化诱导痰、支气管镜肺泡灌洗、经皮肺穿刺活检等方法获取标本；肺外结核可根据病变部位留取脑脊液、胸水、腹水、脓液、活检组织等标本。2.涂片抗酸染色镜检：方法简便快速，费用低，阳性结果可提示结核病，特异性较低，无法区分结核分枝杆菌与非结核分枝杆菌。3.分离培养：传统罗氏培养法敏感性高于涂片，可获得菌株进行药敏试验，是耐药结核病诊断的金标准，缺点是培养周期较长（约2~8周）；液体培养法可缩短培养周期至1~3周。4.分子生物学检测：①XpertMTB/RIF：可同时检测结核分枝杆菌和利福平耐药，检测周期仅约2小时，敏感性高于涂片，准确性与培养相当，对利福平耐药检测的准确性约95%以上，推荐作为所有疑诊结核病患者的优先检测方法，也可用于耐药结核病快速筛查；②全基因组测序（WGS）：可一次性获得菌株的全部耐药位点信息，准确预测耐药状况，指导治疗方案制定，目前已逐步推广应用于临床；③其他分子生物学方法如聚合酶链反应（PCR）、环介导等温扩增等也可用于辅助诊断。（四）免疫学检查1.结核菌素皮肤试验（TST）：常用于LTBI筛查，皮内注射5IU结核菌素后48~72小时观察结果，硬结平均直径≥5mm为阳性，≥15mm为强阳性；缺点是卡介苗接种后可出现假阳性，对免疫功能低下人群可出现假阴性。2.γ-干扰素释放试验（IGRA）：通过检测结核分枝杆菌特异性抗原刺激后产生的γ干扰素，诊断结核分枝杆菌感染，特异性显著高于TST，不受卡介苗接种影响，推荐用于卡介苗接种人群的LTBI筛查，也可辅助诊断活动性结核病，缺点是费用较高，对免疫功能低下人群仍存在约10%~15%的假阴性率。（五）诊断标准1.确诊病例：符合以下任意一项即可确诊：①肺结核：至少2份痰标本涂片抗酸杆菌阳性，或1份痰涂片阳性+1份痰培养结核分枝杆菌阳性，或1份痰涂片阳性+分子生物学检测结核分枝杆菌阳性；肺外结核：活检组织病理符合结核改变（可见结核肉芽肿、干酪样坏死），或病灶标本病原学/分子生物学检测结核分枝杆菌阳性。2.临床诊断病例：三次痰病原学检测阴性，影像学检查符合活动性结核表现，经规范抗结核治疗有效，排除其他类似疾病（如社区获得性肺炎、肺癌、真菌性肺炎、结节病等），可诊断为病原学阴性活动性结核病。（六）诊断流程第一步：可疑人群筛查，对咳嗽咳痰≥2周、咯血、有结核高危因素（HIV感染、糖尿病、密切接触活动性结核患者、长期使用免疫抑制剂等）人群首先进行胸部X线检查；第二步：影像学异常者留取标本进行病原学、分子生物学检测，必要时行支气管镜、经皮肺穿刺等侵入性检查获取标本；第三步：结合临床表现、影像学、病原学、免疫学结果明确诊断，同时完成病变部位分类、耐药状况判定，排除其他疾病。四、治疗（一）治疗原则活动性结核病治疗遵循早期、联合、适量、规律、全程五项原则，根据患者耐药状况、基础疾病、肝肾功能等制定个体化方案，推荐优先使用固定剂量复合剂（FDC）提高治疗依从性，减少耐药发生。（二）潜伏结核分枝杆菌感染的治疗LTBI治疗可有效预防约60%~90%的高危人群进展为活动性结核病，推荐对以下高危人群进行LTBI检测，阳性者给予预防性治疗：①HIV感染者；②活动性肺结核患者的密切接触者；③TST强阳性或IGRA阳性，合并糖尿病、矽肺、终末期肾病、实体器官移植、血液系统疾病者；④长期使用糖皮质激素/肿瘤坏死因子拮抗剂等免疫抑制剂者；⑤接受放化疗的恶性肿瘤患者。推荐治疗方案：1.6个月异烟肼方案：成人每日异烟肼300mg，儿童每日10mg/kg（最大300mg），顿服，疗程6个月，适用于所有人群，成本较低，缺点是疗程较长，肝毒性风险略高。2.3个月异烟肼联合利福平方案：成人每日异烟肼300mg+利福平450mg（体重≥50kg者利福平600mg），儿童每日异烟肼10mg/kg+利福平10mg/kg，顿服，疗程3个月，疗效优于6个月异烟肼方案，依从性更高，依从性可达80%以上。3.3个月每周一次异烟肼联合利福喷丁方案：成人每次异烟肼900mg+利福喷丁600mg（体重≥50kg者利福喷丁900mg），每周1次，顿服，疗程3个月，适合督导下治疗，不良反应发生率低，约3%出现严重不良反应。4.4个月利福平方案：成人每日利福平450~600mg，儿童每日10mg/kg，顿服，疗程4个月，适用于不耐受异烟肼者。治疗期间需监测肝功能，存在轻度肝损（转氨酶＜3倍正常值上限，无临床症状）者可加用保肝药物观察，转氨酶升高＞3倍正常值上限或出现黄疸需立即停药，给予保肝治疗。（三）药物敏感活动性结核病的治疗1.初治活动性结核病：指首次诊断，未接受过抗结核治疗或治疗时间＜1个月的敏感结核病，推荐方案：2HRZE/4HR，即强化期2个月：异烟肼（H）0.3gqd、利福平（R）0.45gqd（体重≥50kg0.6gqd）、吡嗪酰胺（Z）1.5gqd，乙胺丁醇（E）0.75gqd；巩固期4个月：异烟肼0.3gqd、利福平0.45~0.6gqd；若治疗2个月后痰涂片仍阳性，强化期延长1个月，总疗程7个月；对于有空洞、广泛病灶、糖尿病合并结核者，可适当延长巩固期1~3个月。2.复治活动性结核病：指既往接受过抗结核治疗≥1个月，药敏试验提示全敏感的复发病例或初治失败病例，推荐方案：2HRZSE/6~10HRE，强化期2个月，巩固期6~10个月，总疗程8~12个月，治疗期间每月监测痰菌，根据痰菌转阴情况调整疗程。3.常见药物不良反应及处理：①异烟肼：常见不良反应为肝功能损伤、周围神经炎，轻度转氨酶升高（＜3倍正常值上限，无症状）可加用保肝药物观察，转氨酶升高＞3倍正常值上限或出现黄疸需立即停药，保肝治疗，周围神经炎可给予维生素B6治疗；②利福平：常见不良反应为肝功能损伤、胃肠道反应、过敏反应、血小板减少，处理同异烟肼，利福平过敏严重者需更换药物；③吡嗪酰胺：常见不良反应为肝功能损伤、高尿酸血症、关节痛，轻度关节痛可给予对症处理，严重高尿酸或肝损需停药；④乙胺丁醇：常见不良反应为视神经炎，表现为视力下降、视野缺损、红绿色盲，用药期间需监测视力，出现异常及时停药，多数可恢复。（四）耐多药/利福平耐药结核病的治疗MDR/RR-TB治疗根据患者既往治疗史、药敏试验结果选择个体化方案，遵循“至少4种确定有效的抗结核药物”的原则，优先选择全口服方案，减少注射类药物使用。1.短程方案：适用于既往未接受过二线抗结核药物治疗、氟喹诺酮类敏感、未合并广泛耐药的MDR/RR-TB患者，疗程9~12个月，推荐全口服方案：强化期4~6个月：莫西沙星/左氧氟沙星+贝达喹啉+氯法齐明+吡嗪酰胺+乙胺丁醇；巩固期5个月：莫西沙星/左氧氟沙星+氯法齐明+吡嗪酰胺+乙胺丁醇，治疗成功率可达80%以上，显著高于传统长程方案。2.长程方案：适用于不符合短程方案指征的MDR/RR-TB患者，总疗程18~24个月，药物分组选择优先级：A组（氟喹诺酮类：左氧氟沙星、莫西沙星）+B组（贝达喹啉、利奈唑胺）为核心方案，在此基础上联合C组药物（氯法齐明、环丝氨酸、乙硫异烟胺、对氨基水杨酸），至少组成4种有效药物，强化期6~8个月，巩固期12~16个月。常见不良反应：贝达喹啉可引起QT间期延长，用药期间需监测心电图QT间期；利奈唑胺可引起周围神经炎、骨髓抑制、视神经炎，需要根据不良反应调整剂量或停药；氯法齐明可引起皮肤色素沉着、胃肠道反应，多数可耐受，停药后色素可逐渐消退。（五）肺外结核病的治疗肺外结核病抗结核治疗总疗程普遍长于肺结核，结核性脑膜炎总疗程至少12~18个月，结核性心包炎、骨结核、泌尿生殖系统结核总疗程9~12个月，淋巴结核疗程6~12个月；合并大量渗出、颅内压升高的结核性脑膜炎、结核性心包炎可在有效抗结核基础上，给予中小剂量糖皮质激素减轻炎症渗出，降低粘连风险，减少后遗症发生；有手术指征者可联合外科手术治疗，如淋巴结脓肿切开引流、骨结核病灶清除、结脑脑脊液分流等。（六）手术治疗指征符合以下指征者可在抗结核治疗基础上联合外科手术/介入治疗：①规范抗结核治疗后痰菌仍持续阳性的空洞型肺结核；②直径＞3cm的结核球，无法与肺癌鉴别；③大块干酪病灶、结核性脓胸、支气管胸膜瘘，内科治疗无效；④合并大咯血，内科治疗无法止血；⑤单侧肺毁损，合并反复感染；⑥气管支气管结核合并气道狭窄，需要介入或手术重建气道。（七）特殊人群治疗1.儿童结核病：优先选择口服药物，避免使用氨基糖苷类等耳毒性药物，氟喹诺酮类药物需权衡利弊后使用，剂量按体重计算，推荐每日给药，高危LTBI儿童需及时给予预防性治疗。2.老年结核病：老年人肝肾功能减退，需适当调整药物剂量，用药期间密切监测肝肾功能、血常规，减少不良反应发生。3.糖尿病合并结核病：首先控制血糖达标，抗结核疗程较普通结核病延长2~3个月，总疗程至少9个月。4.HIV合并结核病：优先选择整合酶抑制剂类抗病毒药物，避免利福平与非核苷类逆转录酶抑制剂的药物相互作用，治疗期间注意识别和处理免疫重建炎症综合征（IRIS），LTBI阳性者需给予预防性治疗。5.妊娠合并结核病：异烟肼、利福平、乙胺丁醇对胎儿相对安全，可用于妊娠合并结核病