狼疮性肾炎诊疗指南(2025年版)

狼疮性肾炎诊疗指南(2025年版)1概述狼疮性肾炎（LN）是系统性红斑狼疮（SLE）最常见的脏器受累并发症，基于2020-2024年中国多中心SLE队列研究数据，我国42%~58%的SLE患者在病程中会出现肾脏受累，其中12%~18%的LN患者最终会进展为终末期肾病（ESRD），是SLE患者全因死亡的第二位诱因，仅次于感染。LN患者的10年全因生存率为83%~88%，10年肾脏存活率为79%~85%，早期规范诊疗可将10年肾脏存活率提升至90%以上。本指南基于2019年ACR/EULARSLE诊断标准、2024年更新的ISN/RPSLN病理分型及近5年全球多中心循证医学证据制定，适用于14岁以上所有LN患者的临床诊疗，儿童LN诊疗参照特殊人群章节执行。2诊断标准与路径2.1临床诊断标准首先需满足2019年ACR/EULARSLE分类诊断标准，同时符合以下任意1项肾脏受累表现即可临床诊断LN：（1）尿蛋白/肌酐比值（UPCR）≥500mg/g，或24h尿蛋白定量≥0.5g（1A）；（2）非感染性血尿，尿沉渣红细胞计数≥3个/高倍视野（HPF），伴异型红细胞≥30%；（3）非感染性白细胞尿，尿沉渣白细胞计数≥5个/HPF，排除尿路感染；（4）尿沉渣出现管型（红细胞管型、颗粒管型、肾小管上皮细胞管型等）；（5）无法用其他原因解释的估算肾小球滤过率（eGFR）较基线下降≥30%（2025版新增指标，1B）；（6）肾穿刺活检病理符合LN的典型改变。2.2病理分型标准采用2024年更新的ISN/RPSLN病理分型，共分为6型，同时需常规评估活动性指数（AI）、慢性化指数（CI）：（1）I型（轻微系膜性LN）：光镜下肾小球正常，免疫荧光可见系膜区免疫复合物沉积；（2）II型（系膜增生性LN）：光镜下仅见系膜细胞增生或系膜基质增多，免疫荧光/电镜可见系膜区免疫复合物沉积，无肾小球毛细血管袢及肾小管间质病变；（3）III型（局灶性LN）：<50%的肾小球出现节段或球性的内皮增生、坏死、新月体形成等活动性病变，分为III(A)（仅活动性病变）、III(A/C)（活动+慢性病变）、III(C)（仅慢性硬化病变）三个亚型；（4）IV型（弥漫性LN）：≥50%的肾小球出现节段或球性的活动性/慢性病变，分为IV-S（节段性受累，即单个肾小球<50%袢受累）、IV-G（球性受累，即单个肾小球≥50%袢受累）两个大类，每类再分(A)/(A/C)/(C)三个亚型；（5）V型（膜性LN）：光镜下可见肾小球毛细血管袢基底膜弥漫增厚，免疫荧光/电镜可见上皮下免疫复合物沉积，分为单纯V型、V型合并III型、V型合并IV型三个亚型；（6）VI型（终末期硬化性LN）：≥90%的肾小球出现球性硬化，无残留活动性病变。AI评分范围为0~24分，评分≥10分提示病变高度活动，进展为ESRD的风险较AI<10分患者升高2.7倍；CI评分范围为0~12分，评分≥6分提示慢性化不可逆病变占比高，免疫抑制治疗获益有限（1B）。2.3肾穿刺活检指征所有符合LN临床诊断标准的患者，无肾穿刺绝对禁忌证者均推荐行肾穿刺活检明确病理分型及评分（1A），符合以下情况的已确诊LN患者需重复肾穿刺：（1）规范诱导治疗6个月未达到部分缓解标准；（2）LN完全缓解后复发，临床表现与既往病理分型不符；（3）不明原因eGFR快速下降（1个月内下降≥15%，3个月内下降≥30%）；（4）怀疑合并其他肾脏疾病（如糖尿病肾病、药物性肾损伤等）。3病情分层评估3.1临床指标评估（1）肾脏指标：UPCR/24h尿蛋白定量、尿沉渣、eGFR、尿肾小管损伤标志物（NAG、α1-MG）；（2）免疫学指标：抗dsDNA抗体、抗C1q抗体、补体C3/C4、抗磷脂抗体谱（抗心磷脂抗体、抗β2GP1抗体、狼疮抗凝物）；（3）一般指标：血压、血常规、肝功能、血脂、血糖、感染标志物（乙肝、丙肝、结核、巨细胞病毒等）。3.2风险分层（1）低危：病理为I/II型，UPCR<1g/d，eGFR正常，AI<4分，CI<2分；（2）中危：病理为III/IV型（A/C亚型）、单纯V型，UPCR1~3.5g/d，eGFR≥60ml/min/1.73m²，AI4~9分，CI2~5分；（3）高危：病理为III/IV型（A亚型）、V型合并III/IV型，UPCR≥3.5g/d，eGFR<60ml/min/1.73m²，AI≥10分，或合并血栓性微血管病（TMA）、抗磷脂综合征（APS），该类患者1年ESRD发生率为18%~27%，需强化治疗。3.3并发症评估常规评估是否合并感染、TMA、APS、高血压、高脂血症、骨质疏松、生殖系统损伤等，其中LN患者合并APS的发生率为17%~31%，合并TMA的患者1年ESRD发生率高达45%，需优先干预。4治疗策略4.1总体治疗目标（1）短期目标：诱导缓解，6个月内达到部分缓解（PR），12个月内达到完全缓解（CR）。CR定义为UPCR<150mg/g，eGFR较基线下降<10%，尿沉渣正常；PR定义为UPCR较基线下降≥50%，且UPCR<3000mg/g，eGFR较基线下降<20%（1A）；（2）长期目标：维持缓解，减少复发，延缓肾功能进展，降低ESRD及全因死亡率，实现5年肾脏存活率≥90%，10年≥85%。4.2基础治疗所有无禁忌的LN患者均需接受基础治疗（1A）：（1）羟氯喹（HCQ）：按理想体重计算，剂量为5mg/kg/d，分2次口服，无禁忌需长期维持使用，可降低LN复发风险35%，降低全因死亡率28%，每年常规筛查眼底，眼部不良反应发生率<0.5%，无需常规停药；（2）RAAS抑制剂：非妊娠状态下，eGFR≥30ml/min/1.73m²的患者均推荐使用ACEI或ARB，控制血压<130/80mmHg，UPCR≥1g/d的患者控制血压<125/75mmHg，可降低尿蛋白30%~40%，用药后eGFR下降≤30%可继续使用，无需停药。4.3分层诱导缓解治疗4.3.1低危LN（I/II型）（1）UPCR<1g/d：仅予基础治疗，每3个月复查肾脏指标，无需免疫抑制治疗；（2）UPCR≥3g/d：予泼尼松0.5~1mg/kg/d，口服4~6周后逐步减量，12周减至≤10mg/d，总疗程6~9个月，无效加用他克莫司（谷浓度3~5ng/ml），疗程12个月（2A）。4.3.2中高危LN（III/IV型、V型合并III/IV型）一线诱导方案（1A）：多靶点联合方案，糖皮质激素+吗替麦考酚酯（MMF）+他克莫司：（1）糖皮质激素：泼尼松0.6~0.8mg/kg/d，口服，若合并大量新月体、TMA等急进性病变，予甲泼尼龙0.5~1g/d静脉冲击3天，后续序贯口服泼尼松。泼尼松4周后逐步减量，12周减至≤10mg/d，6个月减至5~7.5mg/d维持；（2）MMF：1.5~2g/d，分2次口服，体重<50kg的患者剂量为1.0~1.5g/d，维持谷浓度（MPA-AUC）30~60mg·h/L；（3）他克莫司：0.05~0.075mg/kg/d，分2次口服，维持谷浓度3~4ng/ml。该方案6个月CR率为61%~64%，12个月CR率为76%~80%，较传统静脉环磷酰胺（CTX）方案CR率提升14%~17%，复发率降低22%。备选一线方案（1B）：糖皮质激素+静脉CTX，适用于无法耐受MMF、经济条件受限或合并严重血管炎的患者：CTX0.5~1g/m²体表面积，每月1次静脉滴注，共6次；或低剂量CTX500mg每2周1次，共6次。该方案6个月CR率为45%~49%，感染发生率较多靶点方案高11%。二线诱导方案（1B）：利妥昔单抗（RTX）联合糖皮质激素+MMF/CTX，适用于一线方案治疗6个月未达PR、或复发的难治性LN：RTX1g静脉滴注，第1、15天各1次，或375mg/m²每周1次，共4次，治疗难治性LN的12个月应答率为66%~71%。4.3.3单纯V型LN（1）UPCR<3.5g/d：仅予基础治疗，每3个月复查，观察6个月尿蛋白无下降再加用免疫抑制剂；（2）UPCR≥3.5g/d：予糖皮质激素+MMF+他克莫司多靶点方案（1A），或糖皮质激素+RTX（2A），6个月CR率为40%~44%，PR率为36%~40%。4.3.4VI型LN（1）CI≥6分、AI<4分：不予强化免疫抑制治疗，予慢性肾脏病一体化治疗，控制血压、血脂、贫血等并发症，eGFR<15ml/min/1.73m²时启动肾脏替代治疗；（2）AI≥4分、合并活动性病变：予小剂量泼尼松（0.3~0.5mg/kg/d）联合MMF（0.5~1g/d）治疗，延缓肾功能进展，避免过度免疫抑制导致感染。4.4维持治疗诱导缓解后需立即启动维持治疗，总疗程至少3~5年，有2次及以上复发史的患者需延长至5年以上（1A）。一线维持方案（1A）：（1）MMF：0.5~1.0g/d，分2次口服，维持MPA-AUC20~40mg·h/L；（2）硫唑嘌呤（AZA）：1~2mg/kg/d，分2次口服，适用于不能耐受MMF或备孕患者；以上方案均需联合HCQ长期使用。二线维持方案（2A）：他克莫司0.03~0.05mg/kg/d，维持谷浓度2~3ng/ml，或贝利尤单抗10mg/kg每4周1次静脉滴注，可降低LN复发风险32%。维持治疗期间若出现UPCR较基线升高≥50%、抗dsDNA滴度升高2倍以上、补体C3下降，提示复发风险升高，需及时调整免疫抑制剂剂量。4.5特殊人群治疗4.5.1妊娠相关LN（1）备孕要求：LN缓解至少6个月以上，停用CTX、MMF、ACEI/ARB、雷公藤制剂至少3~6个月，HCQ、小剂量泼尼松（≤10mg/d）、AZA、他克莫司/环孢素可在备孕及妊娠期间使用（1B）；（2）妊娠期间复发：轻度复发予泼尼松加量至0.5mg/kg/d，重度复发予甲泼尼龙0.5g/d冲击3天，联合他克莫司治疗，避免使用致畸药物，若出现eGFR快速下降、严重高血压无法控制，需及时终止妊娠。4.5.2儿童LN（14岁以下）诱导方案首选多靶点方案或低剂量CTX方案，泼尼松剂量为1~2mg/kg/d（最大剂量不超过60mg/d），MMF剂量为20~30mg/kg/d，他克莫司剂量为0.1~0.15mg/kg/d，维持治疗疗程至少3年，尽量缩短大剂量激素使用时间，联合使用生长激素、维生素D等减少生长发育、骨代谢异常风险。4.5.3老年LN（≥65岁）诱导治疗激素剂量较常规剂量减少20%~30%，免疫抑制剂剂量下调1/3，优先选择RTX、MMF等感染风险较低的药物，避免使用大剂量CTX，诱导治疗期间常规预防肺孢子菌、带状疱疹感染，感染发生率较年轻患者高25%，需密切监测。4.6并发症管理（1）感染：LN患者诱导治疗期间感染发生率为29%~43%，最常见为肺部感染、尿路感染、带状疱疹，诱导期常规予复方磺胺甲恶唑每周3次、每次2片预防肺孢子菌肺炎（1A），稳定期可接种灭活流感疫苗、肺炎疫苗、带状疱疹疫苗，活疫苗禁用；（2）血栓并发症：合并APS的患者予华法林或新型口服抗凝药治疗，INR控制在2~3，UPCR≥3.5g/d的患者予低分子肝素预防性抗凝；（3）心血管及骨代谢并发症：控制LDL-C<2.6mmol/L，合并心血管高危因素者LDL-C<1.8mmol/L，长期使用激素的患者每日补充元素钙1000~1200mg、维生素D800~1000IU，每年筛查骨密度，预防骨质疏松。5新型治疗药物推荐5.1伏环孢素（Voclosporin）新型钙调磷酸酶抑制剂，肾毒性较他克莫司降低40%，推荐联合MMF、糖皮质激素作为III/IV型、V型LN的诱导治疗方案（1B），剂量为23.7mg每日2次口服，维持谷浓度2~5ng/ml，12个月CR率为53%，较安慰剂组升高22%。5.2阿尼鲁单抗（Anifrolumab）抗I型干扰素受体单克隆抗体，推荐联合标准治疗用于合并皮肤、关节受累的难治性LN（2A），剂量为300mg每4周1次静脉滴注，12个月肾脏应答率较安慰剂组升高18%。5.3泰它西普双靶点（BLyS/APRIL）抑制剂，中国自主研发，推荐用于难治性LN的诱导及维持治疗（1B），剂量为160mg每周1