新生儿败血症诊疗指南

新生儿败血症诊疗指南定义与流行病学新生儿败血症是指新生儿期细菌、真菌等病原体侵入新生儿血液循环，在体内生长繁殖、产生毒素并引发全身炎症反应综合征（SIRS），是新生儿期常见的严重感染性疾病，也是导致新生儿死亡的主要原因之一。临床根据起病时间分为早发型新生儿败血症（起病年龄＜7日龄）和晚发型新生儿败血症（起病年龄≥7日龄）。根据中国新生儿协作网2022年发布的多中心研究数据，我国活产新生儿中败血症的发病率为1.2‰~4.8‰，其中早产儿发病率为5.6%~18.2%，极低出生体重儿（出生体重＜1500g）发病率高达16%~30%；病死率方面，早发型败血症总体病死率为5%~20%，晚发型败血症为1%~15%，极低出生体重儿合并败血症的病死率可达25%~40%，约10%~15%的存活患儿会遗留不同程度的远期神经系统后遗症。病因与发病机制（一）病原体分布我国新生儿败血症的病原体分布存在地域差异，总体来看：早发型败血症最常见的致病菌为B族溶血性链球菌（GBS）、大肠埃希菌，其次为肺炎克雷伯菌、单核细胞增多性李斯特菌；晚发型败血症最常见致病菌为凝固酶阴性葡萄球菌（以表皮葡萄球菌为主），其次为金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌。近年来，真菌性败血症发病率逐渐升高，占新生儿败血症的5%~12%，以白色念珠菌最为常见，多发生于长期使用广谱抗生素、接受中心静脉置管、长期肠外营养的极低出生体重儿。（二）高危因素与感染途径1.早发型败血症：感染多来源于母体，高危因素包括：孕妇GBS定植、绒毛膜羊膜炎、胎膜早破≥18小时（感染风险较胎膜完整者升高3~5倍）、产前发热≥38℃、早产、低出生体重、宫内窘迫等。病原体可通过胎盘血流垂直传播，或分娩时经过破损的产道黏膜侵入新生儿血液循环。2.晚发型败血症：感染多来源于医院环境或新生儿周围环境，高危因素包括：早产、极低出生体重、中心静脉置管、机械通气、脐动静脉置管、皮肤黏膜破损、长期肠外营养、广谱抗生素使用史、NICU住院时间超过7天、病房交叉感染等。（三）发病机制新生儿自身免疫功能发育不完善是发病的核心基础：①皮肤黏膜屏障功能差，角质层薄，黏膜娇嫩，脐部开放创面易被病原体定植，破损后病原体易侵入血液循环；②体液免疫功能低下，新生儿IgG主要通过胎盘获得，早产儿胎龄越小，体内IgG水平越低，补体C3、C5活性仅为成人的50%~60%，调理吞噬能力不足，无法有效清除侵入血液的病原体；③细胞免疫功能不成熟，T细胞对病原体的特异性杀伤功能、促炎症细胞因子产生能力均显著低于成人，无法有效局限感染，易导致感染扩散引发全身瀑布样炎症反应，严重者快速进展为多器官功能衰竭。临床表现新生儿败血症临床表现差异大，胎龄越小、体重越低，临床表现越不典型。（一）早发型新生儿败血症（＜7日龄起病）多急性起病，全身感染中毒症状重，约60%以上患儿以呼吸窘迫为首发表现，可出现呼吸急促（＞60次/分）、口唇发绀、呼吸暂停、三凹征，严重者可出现急性呼吸衰竭需要机械通气支持。常见全身症状包括：反应低下、嗜睡、拒乳、哭声弱、体温不升（早产儿多见）或发热（足月儿多见）、体重不增，严重者可快速进展为感染性休克、弥散性血管内凝血（DIC）、多器官功能衰竭。约30%~40%的早发型败血症合并化脓性脑膜炎，还可同时合并新生儿肺炎、坏死性小肠结肠炎、感染性心内膜炎等。（二）晚发型新生儿败血症（≥7日龄起病）多亚急性起病，常存在明确的原发感染灶或侵入性操作史，常见表现包括：①黄疸：可为败血症的唯一特异性表现，表现为黄疸退而复现、进行性加重，血清胆红素水平异常升高，部分可合并胆汁淤积；②发热或体温不升：足月儿多表现为不规则发热，早产儿多表现为体温不升；③反应低下、拒乳、体重增长缓慢或不增；④肝脾肿大：多为轻度至中度肿大，出现较晚；⑤出血倾向：皮肤黏膜瘀斑瘀点、穿刺部位出血不止、呕血、便血、肺出血，严重者可出现DIC；⑥原发感染灶表现：常见包括脐炎、皮肤脓疱疹、脓疱疮、肺炎、中心静脉置管相关感染等；⑦迁徙性病灶：可合并化脓性脑膜炎、化脓性关节炎、骨髓炎、深部软组织脓肿、肝脓肿等，其中化脓性脑膜炎最为常见，发生率约15%~25%，可表现为惊厥、前囟饱满、张力增高等。（三）不典型表现极低出生体重儿、超早产儿的败血症常无典型临床表现，可仅表现为：呼吸暂停发作次数增加、喂养不耐受（胃潴留量增加、腹胀）、血糖波动（反复低血糖或高血糖）、心率增快、血氧饱和度不稳定，极易漏诊，临床需高度警惕。辅助检查（一）非特异性炎症指标1.血常规：出生12小时后外周血白细胞计数＜5×10^9/L，或出生3天内白细胞＞25×10^9/L、出生3天后＞20×10^9/L，提示细菌感染可能；杆状核中性粒细胞比例≥20%，提示炎症活动，诊断敏感度约60%~70%；血小板计数＜100×10^9/L，可见于30%~50%的新生儿败血症，提示病情较重，预后较差。2.C反应蛋白（CRP）：细菌感染后6~12小时开始升高，24~48小时达峰值，CRP≥10mg/L提示存在炎症反应，CRP≥20mg/L提示细菌感染可能性大，诊断敏感度约80%~90%，可动态监测感染控制情况；需注意，出生后前3天可出现生理性轻度升高，病毒感染也可出现轻度升高，需结合临床判断。3.降钙素原（PCT）：细菌感染后2~4小时即可升高，6~12小时达峰值，诊断敏感度和特异性均优于CRP，PCT≥2ng/ml提示高度可疑新生儿败血症，PCT≥10ng/ml提示严重脓毒症或感染性休克；PCT在病毒感染、非感染性炎症反应中多为正常或轻度升高，鉴别价值优于CRP。4.血清淀粉样蛋白A（SAA）：感染后3~6小时即可升高，升高幅度高于CRP，敏感度高但特异性较低，多与CRP、PCT联合检测提高诊断准确率。（二）病原学检查1.血培养：是新生儿败血症诊断的金标准，检查注意事项：①尽可能在抗生素使用前采集血标本；②严格执行皮肤消毒流程，降低标本污染率；③采血容量需充足，对于体重＞2kg新生儿每份标本采集1~2ml，体重＜2kg新生儿每份标本至少采集0.5~1ml；④推荐同时采集2份不同部位的血标本进行培养，可提高阳性率10%~15%，也有助于鉴别污染菌和致病菌；⑤对于已经使用抗生素的患儿，可采用含抗生素吸附树脂的培养瓶提高阳性率。结果判读：①两份培养均分离出同一致病菌，或无菌体腔（脑脊液、关节腔、胸腔积液等）培养分离出病原体，即可确诊；②单次培养分离出条件致病菌（如表皮葡萄球菌），需结合临床判断，若符合临床表现、炎症指标明显升高，可判定为致病菌，否则考虑为标本污染，新生儿血培养污染率约为5%~10%。2.其他病原学检查：怀疑合并脑膜炎者需常规行腰椎穿刺，留取脑脊液进行培养和生化常规检查；晚发型败血症需常规留取尿液培养；脐分泌物、皮肤脓液、咽拭子培养可辅助明确感染源；聚合酶链反应（PCR）检测16SrRNA基因，对抗生素使用后血培养阴性的败血症诊断阳性率高于常规血培养；宏基因组二代测序（mNGS）可快速检出常规培养无法检出的病原体、罕见病原体，对疑难败血症的诊断价值较高，但是费用较高，不作为常规筛查手段。（三）影像学检查合并呼吸系统症状者常规行胸部X线检查，明确是否合并肺炎、肺脓肿；怀疑腹腔脓肿、肝脓肿、颅内病变者可行床旁超声检查，必要时行CT或MRI检查明确感染病灶范围。诊断与鉴别诊断（一）分层诊断1.疑似诊断：符合以下两项即可诊断：①存在败血症相关的临床表现（反应低下、体温异常、拒乳、黄疸异常、呼吸异常等不典型或典型表现）；②非特异性炎症指标≥2项异常（白细胞计数异常、杆状核比例升高、CRP≥10mg/L、PCT≥2ng/ml、血小板＜100×10^9/L）。2.确诊诊断：疑似诊断基础上，符合以下任意一项即可确诊：①血培养分离出致病菌；②无菌体腔（脑脊液、关节腔等）培养分离出致病菌；③两次不同部位血培养分离出同一种条件致病菌，或血培养与原发感染灶培养分离出同一种条件致病菌，结合临床表现可确诊。（二）分型早发型败血症：起病日龄＜7天；晚发型败血症：起病日龄≥7天，其中发生在NICU住院期间的晚发型败血症也称为医院获得性新生儿败血症。（三）鉴别诊断1.新生儿母婴血型不合溶血病：可表现为黄疸、肝脾肿大、反应低下，但是该病生后早期即出现贫血、胆红素升高，无炎症指标异常升高，血型血清学检查可确诊，鉴别不难。2.新生儿颅内出血：可表现为反应低下、惊厥、呼吸异常，多有产伤、早产病史，头颅超声或CT可发现出血病灶，炎症指标无明显升高，可鉴别。3.先天性巨细胞病毒感染：可表现为黄疸、肝脾肿大、发育落后，多为宫内感染，起病隐匿，病原体特异性抗体或核酸检测可阳性，无明显细菌感染性炎症指标升高，可鉴别。4.坏死性小肠结肠炎：可表现为腹胀、拒乳、反应低下、便血，可与败血症同时存在，腹部X线检查可见肠壁囊样积气、门静脉积气，可明确鉴别。治疗（一）一般支持治疗1.维持内环境稳定：维持体温稳定，体温升高者给予物理降温，体温不升者给予保暖；及时纠正水电解质酸碱平衡紊乱，纠正低血糖、高血糖，维持血糖在2.6~7.0mmol/L的正常范围；发生感染性休克者，首先予生理盐水10~20ml/kg快速扩容，30分钟内输注完毕，若血压仍不恢复，加用多巴胺或多巴酚丁胺，剂量为5~10μg/(kg·min)静脉维持，维持血压和组织灌注。2.营养支持：优先给予母乳喂养，无法经口喂养者给予肠外营养，保证每日100~120kcal/kg的热卡供应，补充维生素B、维生素C，纠正贫血，对于低蛋白血症（血清白蛋白＜25g/L）者，可输注白蛋白纠正低蛋白血症。3.对症处理：高胆红素血症者及时给予光疗，避免发生胆红素脑病；发生DIC者，及时给予小剂量肝素，补充凝血因子、血小板，纠正凝血功能异常。（二）抗菌治疗抗菌治疗是新生儿败血症治疗的核心，遵循以下原则：①早期用药：临床疑似败血症，完善相关检查后立即启动经验性抗菌治疗，不等待病原学结果；②静脉给药：新生儿口服药物吸收不稳定，均推荐静脉给药；③足量足疗程：根据病情调整剂量和疗程；④根据药敏结果及时调整为窄谱敏感抗菌药物，避免滥用广谱抗生素。1.经验性抗菌药物选择：根据起病类型、当地病原体流行病学和耐药情况选择：（1）早发型败血症：经验性治疗需覆盖GBS和大肠埃希菌，方案为氨苄西林（剂量：日龄0~7天，50mg/kg每12小时1次；日龄＞7天，50mg/kg每8小时1次）联合头孢噻肟（剂量：日龄0~7天，50mg/kg每12小时1次；日龄＞7天，50mg/kg每8小时1次）；不推荐使用头孢曲松，避免其与胆红素竞争白蛋白结合位点，增加胆红素脑病风险；对于存在耐药菌高危因素的患儿，可考虑改用万古霉素。（2）晚发型/医院获得性败血症：经验性治疗需覆盖耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌和革兰阴性耐药菌，方案为万古霉素（剂量：日龄0~7天，15mg/kg每12小时1次；日龄＞7天，15mg/kg每8小时1次）联合第三代头孢菌素或碳青霉烯类；怀疑铜绿假单胞菌感染者，加用哌拉西林他唑巴坦或头孢他啶；对于早产极低出生体重儿，长期留置中心静脉导管者，首剂经验性治疗即需覆盖革兰阳性耐药菌，首选万古霉素，治疗期间需要监测万古霉素血药浓度，谷浓度维持在10~20mg/L，减少肾毒性和耳毒性风险。2.目标性抗菌治疗：病原学结果和药敏结果出来后，调整为敏感抗菌药物：①GBS：对青霉素敏感者首选青霉素G，剂量为5万U/(kg·d)，分2~3次给药；②甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌：首选苯唑西林；③耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌：首选万古霉素，万古霉素耐药或肾功能不全者，选用利奈唑胺，剂量为日龄0~7天，10mg/kg每12小时1次；日龄＞7天，10mg/kg每8小时1次；④产超广谱β内酰胺酶（ESBL）革兰阴性菌：首选美罗培南，剂量为日龄0~7天，20mg/kg每12小时1次；日龄＞7天，20mg/kg每8小时1次；⑤念珠菌真菌败血症：首选氟康唑，剂量为首日12mg/kg，之后6mg/kg每天1次，严重感染或耐药念珠菌感染选用两性霉素B脂质体。3.疗程：①血培养阴性，临床排除败血症，抗感染治疗2~3天后即可停药；②血培养阳性，无并发症的单纯性败血症，疗程为7~14天；③合并化脓性脑膜炎，疗程至少14~21天，需等待脑脊液常规生化正常、血培养转阴后再停药；④合并骨髓炎，疗程为4~6周；合并化脓性关节炎，疗程为3~4周；合并迁徙性脓肿，疗程需延长至病灶完全消退、炎症指标恢复正常。（三）清除感染病灶对于存在局部脓肿、脓疱疮、脐炎者，及时进行局部清创、消毒引流；对于中心静脉导管相关的新生儿败血症，若为金黄色葡萄球菌、念珠菌、革兰阴性耐药菌感染，或拔管前感染持续控制不佳，均需尽早拔除中心静脉导管，去除感染源，否则感染难以控制。（四）辅助治疗1.静脉用免疫球蛋白（IVIG）：不推荐常规使用，仅用于严重败血症合并中性粒细胞减少、低丙种球蛋白血症的患儿，剂量为1g/kg，单次静脉输注，目前循证医学证据不支持常规使用IVIG降低病死率。2.糖皮质激素：不推荐常规使用，仅用于严重脓毒症合并感染性休克、经扩容和血管活性药物治疗无效，且证实存在肾上腺皮质功能不全的患儿，给予小剂量氢化可的松，剂量为5mg/(kg·d)，分2~3次给药，避免大剂量糖皮质激素使用。3.换血疗法：对于严重脓毒症、感染性休克、合并高胆红素血症的患