新生儿呼吸窘迫综合征诊疗指南

新生儿呼吸窘迫综合征诊疗指南1定义与流行病学新生儿呼吸窘迫综合征（neonatalrespiratorydistresssyndrome,NRDS），又称肺透明膜病，是由于肺表面活性物质（pulmonarysurfactant,PS）缺乏或功能异常，导致新生儿出生后出现进行性加重的呼吸困难和呼吸衰竭，是新生儿重症监护病房最常见的呼吸系统危重症之一。我国NRDS总体发病率约为1%，发病率随胎龄降低显著升高：胎龄＜28周极早早产儿发病率为50%~75%，胎龄28~34周中期早产儿发病率为15%~40%，胎龄≥37周足月新生儿NRDS占所有NRDS病例的5%~10%，主要危险因素为择期剖宫产、母亲妊娠期糖尿病、围产期缺氧。近年来随着我国早产儿救治水平提升，极早早产儿NRDS的存活率显著升高，晚期早产及足月NRDS的诊断率也逐年上升。2病因与发病机制2.1病因NRDS病因分为原发性和继发性两类：（1）原发性PS缺乏：最常见于早产，胎龄越小，肺泡Ⅱ型上皮细胞发育越不成熟，PS合成和分泌量不足。胎儿PS合成从妊娠24~25周开始，35周后PS含量迅速达到肺成熟水平，因此早产是NRDS最主要的病因。其他原发性病因包括：遗传因素，如SFTPC、ABCA3、SFTPB基因突变导致PS结构或功能异常，可导致足月儿或晚期早产发生难治性NRDS；糖尿病母亲婴儿，母亲高血糖导致胎儿高胰岛素血症，抑制糖皮质激素促进肺成熟的作用，即使足月分娩，NRDS发病率也较正常胎儿高5~6倍；择期剖宫产，未临产时剖宫产，胎儿胸廓未经过产道挤压，肺液清除障碍，同时宫缩刺激不足，儿茶酚胺等激素分泌不足，影响PS释放，39周前择期剖宫产NRDS发病率是39周后剖宫产的3倍以上；围产期窒息、缺氧酸中毒，可抑制肺泡Ⅱ型上皮细胞合成PS的功能，导致PS生成不足。（2）继发性PS功能异常：多见于新生儿感染（B组链球菌肺炎、败血症）、重症胎粪吸入综合征，炎症介质损伤肺泡Ⅱ型上皮细胞，导致PS释放减少，同时渗出的血浆蛋白可灭活PS，导致PS功能丧失，继发呼吸窘迫。2.2发病机制PS的主要生理作用是降低肺泡表面张力，维持肺泡稳定性，防止呼气末肺泡萎陷。PS缺乏时，肺泡表面张力升高，呼气末肺泡进行性萎陷，有效通气肺泡数量减少，肺顺应性降低，潮气量和肺泡通气量下降，导致通气/血流比例失调，静脉血掺杂增加，出现低氧血症和高碳酸血症。低氧血症和酸中毒可引起肺血管痉挛收缩，肺血管阻力升高，导致持续性肺动脉高压（persistentpulmonaryhypertensionofthenewborn,PPHN），进一步加重右向左分流，加剧低氧血症。低氧血症还可导致肺毛细血管内皮损伤，通透性增加，血浆蛋白渗出到肺泡间质和肺泡，形成透明膜，进一步加重气体交换障碍，形成恶性循环。3临床表现3.1典型临床表现绝大多数NRDS患儿出生后2~6小时内出现进行性加重的呼吸困难，主要症状包括：（1）呼吸急促：出生后不久即出现呼吸频率＞60次/分，为机体代偿性增加通气的表现；（2）呼气呻吟：呼气时声门不完全开放，肺内潴留气体，产生呻吟，是NRDS特征性表现，可提高气道压力，防止肺泡萎陷；（3）发绀：中央性发绀，即口唇、口腔黏膜发绀，低氧血症严重时可出现全身发绀，吸氧难以完全缓解；（4）吸气三凹征：吸气时出现胸骨上窝、锁骨上窝、肋间隙凹陷，提示肺顺应性降低，呼吸做功增加；（5）体征：早期胸廓饱满，随着病情进展肺泡萎陷加重，胸廓塌陷，双肺呼吸音减低，可闻及细湿啰音，严重者出现呼吸不规则、反复呼吸暂停，甚至昏迷。3.2特殊类型NRDS表现（1）晚期早产/足月NRDS：起病较晚，多在出生后12~24小时发病，多继发于感染或择期剖宫产，早期症状不典型，进展相对缓慢，容易误诊为肺炎或湿肺，合并PPHN比例更高；（2）极早早产NRDS：起病早，出生后即可出现严重呼吸困难，需要立即呼吸支持，合并气胸、颅内出血、支气管肺发育不良（BPD）比例更高。4辅助检查4.1产前肺成熟度评估对于先兆早产，可通过羊膜腔穿刺抽取羊水检测肺成熟度：（1）卵磷脂/鞘磷脂（L/S）比值：L/S≥2提示肺成熟，NRDS发生率＜5%；1.5~2.0为可疑肺成熟；＜1.5提示肺未成熟，NRDS发生率＞70%；（2）磷脂酰甘油（PG）：PG＞3%提示肺成熟，不受羊水污染影响，准确性高于L/S比值；（3）泡沫稳定试验：羊水泡沫试验阴性提示肺未成熟，简便快速，适合基层医院。4.2出生后影像学检查（1）胸部X线片：是NRDS经典诊断方法，典型表现分为四级：Ⅰ级：两肺透亮度普遍降低，可见均匀散在的细颗粒网状阴影，心缘清晰；Ⅱ级：除细颗粒阴影外，可见支气管充气征延伸至肺野中外带，心缘仍清晰；Ⅲ级：肺野透亮度进一步降低，颗粒阴影融合，心缘膈缘模糊；Ⅳ级：整个肺野呈“白肺”改变，支气管充气征明显，心缘膈缘无法分辨。（2）肺部超声：近年来肺部超声在NRDS诊断中的应用逐渐普及，敏感性和特异性均可达90%以上，优于胸部X线，无辐射，适合床旁评估。典型NRDS超声表现为：双侧肺实变伴支气管充气征，胸膜线模糊、不连续，A线消失，可出现弥漫性B线，部分患儿可见少量胸腔积液。4.3血气分析是NRDS病情评估的必查项目，典型改变为：低氧血症（PaO2＜50mmHg），高碳酸血症（PaCO2＞50mmHg），pH降低，碱剩余负值增大，表现为混合性酸中毒，重度NRDS可出现严重的pH＜7.2的酸中毒。4.4心脏超声检查所有NRDS患儿均应常规行心脏超声检查，目的为：（1）排除先天性心脏病（如紫绀型先天性心脏病、先天性膈疝导致的心脏移位等）；（2）筛查PPHN，评估肺动脉压力，NRDS合并PPHN发生率为20%~40%，重度NRDS可达40%以上，早期诊断十分重要；（3）评估心功能，排除心源性呼吸困难。4.5感染指标检测对于足月或晚期早产NRDS，常规检测C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）、血培养，排除B组链球菌（GBS）等感染导致的继发性NRDS。5诊断与鉴别诊断5.1诊断标准NRDS诊断需结合高危因素、临床表现、辅助检查综合判断，诊断标准为：（1）存在高危因素：早产、择期剖宫产（39周前）、母亲妊娠期糖尿病、围产期窒息、绒毛膜羊膜炎等；（2）临床表现：出生后不久出现进行性加重的呼吸困难、呼气呻吟、发绀、吸气三凹征；（3）辅助检查：血气分析提示低氧血症、高碳酸血症，胸部X线或肺部超声符合NRDS典型表现。根据病情严重程度分为三级：轻度：胎龄≥34周，吸入氧浓度（FiO2）＜40%即可维持经皮血氧饱和度（SpO2）在90%~95%；中度：FiO240%~60%可维持氧合；重度：FiO2＞60%仍不能维持氧合，需要有创机械通气。5.2鉴别诊断（1）新生儿暂时性呼吸增快（湿肺）：多见于足月儿择期剖宫产，出生后即出现呼吸增快，症状轻，发绀不明显，多无呼气呻吟，胸部X线表现为肺纹理增粗、叶间积液、心影增大，症状多在24~72小时内自行缓解，不需要PS治疗，预后良好；（2）B组链球菌（GBS）肺炎/败血症：临床表现、胸部X线表现与NRDS极为相似，多存在母亲绒毛膜羊膜炎、胎膜早破＞18小时、宫颈GBS定植史，感染指标CRP、PCT显著升高，血培养可阳性，早期需要经验性抗感染治疗，若符合NRDS指征也可给予PS治疗；（3）新生儿持续性肺动脉高压（PPHN）：多见于足月儿，主要表现为严重发绀，呼吸困难程度与低氧血症不平行，SpO2波动大，心脏超声可明确诊断，部分NRDS可合并PPHN，需要同时处理；（4）先天性膈疝：出生后即出现呼吸困难，患侧胸廓饱满，呼吸音消失，纵隔向健侧移位，胸腔内可闻及肠鸣音，胸部X线可见胸腔内肠袢或胃泡影，不难鉴别；（5）先天性肺发育不良：多合并其他先天畸形，出生后即出现严重呼吸困难，影像学可见单侧或双侧肺发育不全，预后差。6治疗NRDS治疗原则为：早期呼吸支持，尽早PS替代治疗，维持内环境稳定，防治合并症。6.1一般管理（1）体温管理：将患儿置于中性温度环境，维持腹壁皮肤温度在36.4℃~36.9℃，核心温度36.5℃~37.5℃，环境相对湿度维持在50%~65%，减少氧耗；（2）内环境管理：维持血糖在4.2~6.1mmol/L，避免低血糖和高血糖；维持动脉pH在7.25~7.40，PaO2在50~80mmHg，SpO2维持在90%~95%，避免SpO2持续＞95%，降低早产儿视网膜病变（ROP）和支气管肺发育不良（BPD）的发生风险；允许性高碳酸血症，PaCO2维持在45~65mmHg，只要pH＞7.2，不需要过度通气纠正高碳酸血症，避免肺损伤；（3）液体管理：生后第1天液体入量控制在60~80ml/(kg·d)，极早早产儿适当提高至70~80ml/(kg·d)，之后每天增加10~15ml/(kg·d)，最大不超过150ml/(kg·d)，限制过多液体摄入可减少肺水肿和BPD的发生；（4）营养支持：生后24小时内开始肠外营养，氨基酸起始剂量0.5~1g/(kg·d)，逐渐增加至3.0~3.5g/(kg·d)，脂肪乳起始剂量0.5~1g/(kg·d)，逐渐增加至2.5~3.0g/(kg·d)，尽早开始微量肠内喂养，出生后1~3天开始给予1~2ml/(kg·次)的母乳或配方奶，促进胃肠道发育，减少坏死性小肠结肠炎（NEC）发生；（5）感染管理：所有操作严格遵循无菌原则，不推荐常规预防性使用抗生素，怀疑感染或需要气管插管给药的患儿，尽早经验性使用广谱抗生素，之后根据血培养和临床反馈及时降阶梯或停用。6.2呼吸支持6.2.1无创呼吸支持推荐所有疑似或确诊NRDS，只要不存在有创通气指征，尽早启动无创呼吸支持，首选经鼻持续气道正压通气（nCPAP），初始压力设置为4~6cmH2O，根据氧合调整，最高压力不超过8cmH2O。对于轻中度NRDS，也可选择经鼻高流量湿化氧疗（HFNC），但HFNC的压力支持作用弱于nCPAP，不推荐用于重度NRDS。无创通气失败指征为：nCPAP压力≥6cmH2O，FiO2＞40%~50%仍不能维持SpO2在目标范围；反复呼吸暂停发作；PaCO2＞60mmHg伴pH＜7.2，符合以上任意一项需改为有创机械通气。INSURE技术（即nCPAP联合微创气管内PS给药后拔管继续nCPAP）是目前轻中度NRDS的首选方案，可减少有创通气使用率30%以上，降低BPD发生率，推荐用于胎龄26周以上的NRDS患儿。6.2.2有创机械通气对于无创通气失败、严重呼吸衰竭的患儿，给予有创机械通气，遵循肺保护性通气策略：潮气量设置为4~6ml/kg，避免大潮气量导致的肺损伤；平台压限制在＜30cmH2O，呼气末正压（PEEP）设置为4~6cmH2O，根据氧合和肺顺应性调整，维持适当的功能残气量，防止肺泡萎陷。尽量缩短机械通气时间，早期拔机转为无创通气，减少呼吸机相关肺损伤。对于常频通气效果不佳的严重NRDS、合并肺漏气或PPHN，可选择高频振荡通气（HFOV），改善氧合，降低肺损伤。6.3PS替代治疗PS替代治疗是NRDS病因性治疗，可显著降低死亡率和气胸发生率，改善预后。用药指征：所有确诊NRDS，FiO2＞30%或需要机械通气的患儿，均应给予PS治疗。给药时机：尽早给药，推荐出生后2小时内给药，不延迟至病情进展严重后给药。给药剂量：天然来源PS（猪肺磷脂、牛肺肺表面活性物质）推荐首次剂量为100~200mg/kg，首次200mg/kg的疗效优于100mg/kg，可减少重复给药次数；合成PS首次剂量为70~100mg/kg。重复给药：给药后6小时若仍需要FiO2＞30%，或机械通气参数仍较高，可重复给药，间隔12小时，最多给药3次，不推荐频繁重复给药。给药方式：INSURE微创给药为首选，对于重度NRDS、已经气管插管的患儿，可经气管插管给药，给药后6小时内尽量避免不必要的吸痰，除非有明显气道阻塞。足月儿NRDS只要符合用药指征，同样需要给予PS治疗，不要仅局限于早产儿。6.4循环管理与合并PPHN的处理NRDS患儿需要持续监测心率、血压、尿量、中心静脉压，维持有效循环容量，低血压患儿首先给予10~20ml/kg生理盐水扩容，若扩容后血压仍不恢复，给予多巴胺5~10μg/(kg·min)持续静脉输注，合并心功能不全加用多巴酚丁胺或米力农。对于合并PPHN的患儿，治疗原则为：维持血流动力学稳定，纠正低氧和酸中毒，降低肺动脉压力。对于妊娠≥34周的PPHN患儿，氧合指数（OI）＞25，推荐吸入一氧化氮（iNO）治疗，起始剂量20ppm，氧合改善后逐渐降低至5~10ppm维持，可降低体外膜肺（ECMO）使用率40%左右；对于iNO治疗无效的严重PPHN，可给予西地那非、前列腺素E1降低肺动脉压力，符合ECMO指征的患儿（胎龄≥34周、体重＞2kg，无颅内出血等禁忌症，常规治疗无效）尽早给予ECMO治疗，可显著提高存活率。早产儿PPHN不推荐常规使用iNO，证据显示不能改善预后，还可能增加颅内出血风险。6.5其他治疗不推荐NRDS患儿常规全身使用糖皮质激素，全身激素会增加神经发育损伤和死亡风险；对于机械通气依赖的极早早产儿，可考虑吸入低剂量糖皮质激素，促进撤机，降低BPD发生率；不推荐常规使用利尿剂，仅对于明确容量负荷过多、肺水肿的患儿，可给予小剂量呋塞米；对于胎龄＜30周的NRDS早产儿，推荐补充维生素A5000IU/次，每周3次，连用4周，可降低BPD发生率。6.6常见合并症处理（1）肺气漏：多由机械通气压力过高导致，小量气胸可保守观察，大量气胸伴有血流动力学不稳定，需立即胸腔穿刺引流，降低呼吸机气道压；（2）支气管肺发育不良（BPD）：是NRDS最常见的远期并发症，定义为生后28天或校正胎龄36周仍需要FiO2＞21%维持氧合，治疗以肺保护策略为主，维持合适的PEEP，限制液体，营养支持，必要时给予小剂量利尿剂和吸入激素；（3）颅内出血：早产儿NRDS低氧、酸中毒、血压波动容易导致颅内出血，需要维持血压稳定，避免快速扩容，定期头颅超声筛查，根据颅内出血程度对症处理；（4）坏死性小肠结肠炎（NEC）：NRDS早产儿肠黏膜灌注不足，容易发生NEC，需要合理喂养，监测腹部体征和便血，早期诊断早期处理。7预防7.1产前预防（1）促胎肺成熟：所有妊娠240/7周~336/7周，预计7天内可能发生早产的孕妇，均应给予单疗程产前糖皮质激素促胎肺成熟，推荐方案：地塞米松