CN113845531B 吡唑并环类化合物、包含其的药物组合物、其制备方法及其用途 （四川科伦博泰生物医药股份有限公司）

岸科技产业开发园区新华大道二段WO2013017480A1,2013.0本发明涉及式I的化合2R2为氢；5.药物组合物，其包含权利要求1至4中任一1)权利要求1至4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，或者权利要求5的药物组7.权利要求1至4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗与HPK1相3如反应路线1中所述；4方法及其在制备用于治疗与HPK1相关的疾分裂蛋白激酶激酶激酶激酶1(mitogen-activatedproteinkinasekinasekinase系统细胞中，包括早期祖细胞以及造血细胞系中，比如人急性成淋巴细胞性白血病细胞研究表明，小鼠树突细胞HPK1酶活性特异性缺失，其抗原递呈作用得到加强(Alzabin,NRbRcC6烷基37环烷元杂环基和5-14元杂芳基各自任选地被一5Raa2Ra2NRbRcC6烷基16烷基37环烷基16烷氧基6-C14芳基和5-14元杂芳基各自任选地被一NRbRcC6烷基37环烷61-C6烷氧基-C1-C6烷基和4-7元杂环基各自任选地被一个或多个Rd取代；Re2NRfRgfRgC6烷基[0018]本发明的另一方面提供一种药物组合物，其包含本发明的化合物或其立体异构或者本发明的药物组合物在制备用于治疗与HPK1相关的疾病的6如上文所定义；如上文所定义；7NRbRcC6烷基37环烷元杂环基和5-14元杂芳基各自任选地被Raa2Ra2NRbRcC6烷基16烷基37环烷基16烷氧基6-C14芳基和5-14元杂芳基各自任选地被一NRbRcC6烷基37环烷61-C6烷氧基C1-C6烷基和4-7元杂环基各自任选地被一个或多个Rd取代；Re2NRfRgfRgC6烷基C6烷基37环烷基637环烷基6-8元杂环基和5-10元杂芳基各自任选地被一个或多个Rd取8-2-C6烷基3C6烷基37环烷基66C10芳基和5-10元杂芳基各自任选地与93)22)2-NH(CH33)22)2NH22)2NH2)2R3选自和Ra如上文所定义。和5-6元杂环基各自任选地被1或2个独立地选自卤素和CRge2Re2NRfRgC6烷基C6烷基37环烷基6-C14芳基和5-14元杂芳16烷基37环烷基6-C14芳基和5-14元杂芳基各自任选地被1和Rj如上文所定义。且-甲基氨-甲基氨-甲基氨基)乙基氨基和2-(N,N-二甲基RgeC6烷基37环烷基16烷氧基6C6烷基37环烷基16烷氧基6-C14芳基和5-14元杂芳基各自任选地被一个或多个Rj起形成C3-C7环烷基或者羰基，所述C1-C6烷基和C3-C7环烷基各自任选和Rj如上文所定义。8和R9与其所连接的碳原子一起形成羰基。C6烯基16烷氧基R1314与其所连接的碳和Rj如上文所定义。11C6C6R13[0232]本发明的另一目的在于提供本发明的化合物的制备方法，其按照以下反应路线1如上文所定义；如上文所定义；合物或者本发明的药物组合物在制备用于治疗与HPK1相关的疾病药物中的用途。特别地，发明的药物组合物，并任选地包括联合给药其他用于治疗与HPK1相关的疾病或病症的药或媒介物，并且其在合理的医学判断的范围内适于接触人类和/或其它动物的组织而没有[0256]在本发明的药物组合物中可使用的药学上可接受的载体[0259]本发明的药物组合物可以任选地与在治疗各种疾病中至少有一定效果的其它药这样的病症或病况或者这样的病症或病况的其它变体形式为包含性的(inclusive)或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步222CF366取代形成稳定的化合物。取代基和/或变量的组合仅仅当这种组合形成稳定的化合物时才多个氢(至存在的任何氢的程度)可单独和/或一起被独立地选择的任选的取代基替代。如(至存在的任何氢的程度)可各自被独立地选[0280]如果变量或取代基可选自不同的变化方案，并且该变量或取代基不止一次地出了一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于在自然界中占优势的原子质量或质量数的原子替代。适合包含入本发明的化合物中的同位素的实例包括(但不构体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体。特定个别分子也可以几何异构体(顺式的混合物(通常称作互变异构体)存在。互变异构体的代表性实例包括酮-烯醇互变异构[0285]除非另外指明，否则本发明的化合物意欲可以立体异构体(其包括顺式及反式异述参见Stahl及Wermuth的“HandbookofPharm发明的化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间的学活性或无药理学活性的本发明的化合物的某些衍生物当被给药至身体中或其上时可通息可参见“Pro-drugsasNovelDeli(T.Higuchi及V.Stella)及“BioreversibleCarriersinDrugDesign,”Pergamon例如通过用本领域技术人员已知作为“前-部分(pro-moiety)(例如“Designof发明的化合物的化学保护的形式。这可以通过常规的保护基实现，例如，在ProtectiveP.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons,1991中所述[0293]本发明的化合物对HPK1具有很强的抑制活性，具有良好的物理化学性质(例如溶加入NaH(3.13g,78.14mmol,60％纯度)，然后搅拌0.5h。然后加入2-碘丙烷(9.96g,并用无水硫酸钠干燥。旋干有机相，经快速柱层析(洗脱剂体系A)纯化得到化合物Int.1[0318]将4,6-二氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(Int.2[0323]将3,5-二溴-1H-吡唑(Int.3a,1.5g,6.64mmol)溶于20mLDMF中，加入氯乙腈[0326]将化合物1b(1.5g，5.56mmol)、2-甲基-1-丙烯基硼酸频那醇酯(1.03g，[0328]第三步：2-溴-5,5-二甲[0331]第四步：2-溴-5,5,6-三甲基-5,6-二氢-4H-吡唑啉[1,5-d][1,4]二氮杂草-7后，经制备型高效液相色谱(制备方法：Prep-HPLC(仪器型号：Agilent1260，色谱柱：乙腈；流动相B：0.05％甲酸水溶液。化合物保留时间Rt＝9.3min)分离得到化合物1基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]6-基)氨基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,5-二6-基)氨基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-[0348]将化合物2b(10.00mg,19.10μmol)、10％Pd/C(2.32mg,19.10μmol)溶于10mL基)-1-异丙基-1H-吡唑并[4,3-c]应结束后，将反应液浓缩，经制备型高效液相色谱(制备方法：Prep-HPLC(仪器型号：t＝3.8min)分2-((6-(环丙烷甲酰胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)吗啉-4-[0369]将化合物3d(200mg,989.06μmol)和2-(溴甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(415.64mg,[0375]实施例4：2-((1-异丙基-1二氢-4H-吡唑啉[1,5-d][1,4]二氮杂-7([0383]将化合物5a(3g,13.17mmol)溶于30mLTHF中，-78℃下将异丙基氯化镁-氯化锂[0386]将化合物5b(800mg,4.52mmol)溶于10mLTHF中，0℃下将水合肼(452.55mg,9.04mmol)的10mLTHF溶液加入到反应体系中，室温搅拌下反应1h。反应结束后，用EA[0389]将化合物5c(180mg,1.16mmol)溶于5mLDMF中，将体系置于0℃下，然后将NaH[0392]将化合物5d(49.09mg,249.67μmol)和6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-[0400]以下实验例进一步描述和解释本发明，但这些实施例并非意在限制本发明的范[0402]化合物对HPK1酶学活性抑制采用