肾脏移植受者EB病毒感染和PTLD临床诊疗指南

【摘要】近几年肾移植受者EB病毒感染和移植后淋巴细胞增生性疾病 染和PTLD临床诊疗指南》。本指南使用2009版牛津大学循证医学中心的证据分级与推荐强度标准对每个临床问题的证据质量和推荐强符合我国临床诊疗实践的23条推荐意见，旨在提高肾移植受者和移移植后感染是实体器官移植(solidorgantransplantation,EBV)相关的移植后淋巴细胞增生性疾病(post-transplantlymphoproliferativedisorder,PTLD)对肾移植受者构成严重威胁，疗指南》,以期为我国肾脏移植术后EBV感染和PTLD的规范化防治本指南已在国际实践指南注册平台进行了中英文注册(注册号：订手册》5及2016年中华医学会《制订/修订<临床诊疗指南〉的(一)指南范围及临床问题的确定江西省人民医院器官移植科负责协调指南制定小组和审稿小组。(二)证据检索与筛选检索自1995年至2024年肾脏移植受者中EBV感染与PTLD相关的指南标准。指南制定小组全面检索国内外数据库(包括但不限于库)撰写小组基于关键问题对文献进行筛选。(三)证据分级和推荐强度分级本指南采用《牛津循证医学中心分级2009版》的对推荐意见的证据水平和推荐强度进行分级(表1)。表12009牛津大学证据分级与推荐意见强度分级标准证据级别A显示“全或无效应”的任何证据队列研究的系统评价B访率>20%者)单个病例对照研究C4D5研究或临床经验的推测)(四)推荐意见的形成参考《中国制订/修订临床诊疗指南的指导原则(2022版)》7、2019年美国移植学会(theAmericanSocietyofTransplantation,治指南》8,在《器官移植受者EB病毒感染和移植后淋巴组织增生性疾病临床诊疗规范(2019版)》9的基础上，根据临床问题进行证据capsidantigens,VCA)、早期抗原( (nuclearantigen,NA)。人群普遍易感，据估计世界人口的90%儿童感染可无症状或呈不典型表现，病毒可在记忆B细胞中现，持续数年至终身；EA-IgG在病发后3~4周内达高峰，3~5周后降起病毒血症(外周血中能检测到高拷贝数的病毒核酸)及引起相应的8。供者传播的EBV原发性感染在EBV错配(供血制品而发生原发性感染11;器官移植受者因为接受免疫抑制治疗，0临床问题1:肾脏移植受者术后EBV原发性感染的风险因素有哪些?推荐意见1:EBV错配(D/R⁻)和接受淋巴细胞清除剂治疗是肾脏移植受者术后EBV原发感染的危险因素(推荐强度B,证据等级2b)。率升高。一项研究监测383例肾脏移植受者，发现155例(40%)在移植后第一年至少经历一次病毒血症，其中91%的病毒血症发生在术后6个月内，中位发病时间为31d(范围14~329d);在EBVD/R组中，受者更易出现原发性EBV感染(67%比39%);接受淋巴细胞清除剂治疗的受者也更易发生原发性EBV感染或再激活(54%比度的钙调磷酸酶抑制剂和霉酚酸)也是原发临床问题2:肾脏移植受者术后EBV再激活的风险因素?推荐意见2:应用淋巴细胞清除剂、持续使用免疫抑制剂、巨细胞病毒感染均可增加EBV再激活的风险(推荐强度B,证据等级2b)。推荐意见活的风险(54%比35%)[12;另一项单中心研究追踪了499例肾脏移植受者(纳入标准为年龄>18岁且移植肾功能正常)1个月~33年间活)发生率为26%,且EBVDNA血症发生率随着移植时间延长而线性临床问题3:EBV感染的临床表现是什么?推荐意见3:EBV感染及到全身多个器官系统，常表现为传染性单临床问题4:EBV的检测方法有哪些?推荐意见4:推荐使用血清聚合酶链反应方法检测EBVDNA载量(推荐强度A,证据等级1b)。临床问题5:监测EBVDNA载量的标本类型有哪些?推荐意见5:本(推荐强度B,证据等级2a)。推荐意见说明：目前全血、外周血单个核细胞(peripheralbloodmononuclearcell,PBMC)和推荐意见6:对于高风险的EBV感染肾脏移植受者，推荐术后第一年监测一次(推荐强度B,证据等级2a)。推荐意见说明：对于EBVDNA载量。在一项106例儿童肾脏移植受者的多中心前瞻性研究中，示55例受者发生EBVDNA血症，其中27例为原发感染，28例为再激活，原发性感染受者较再激活者出现更多症状，3例受者最终诊断成人受者的研究中，每2周一次的EBVDNA监测，持续3个月，随后的9个月内每月监测一次，其中150例至少出现一次EBVDNA血症，其中50%在移植后第1个月发生，10%发生在6个月后，该研究未发临床问题7:如何预防肾脏移植受者的EBV感染?推荐意见7:对EBV感染/再激活高风险受者，推荐适当降低免疫抑制剂用量(推荐强度B,证据等级2a)。推荐意见说明：肾脏移植前应筛查供受者的临床问题8:抗病毒药物预防EBV原发性感染/再激活是否有效?推荐意见8:目前常用的抗病毒药物预防肾脏移植术后EBV原发性感染/病毒再激活的疗效尚不确定，应根据高风险受者的具体情况考虑是否使用(推荐强度C,证据等级4)。推荐意见说明：虽然抗病毒染无效8。相关研究显示儿童肾脏移植后预防性使用更昔洛韦/缬更用抗病毒药物预防，此策略的有效性仍存争议2930;尤其是接受抗病静脉注射免疫球蛋白(intravenousimmunoglobulin,IVIg)预防临床问题9:肾脏移植术后出现EBV感染应何时开始抢先治疗?推荐意见9:建议1周内两次不同日检测出病毒拷贝数明显升高时，开始抢先治疗(推荐强度B,证据等级2a)。临床问题10:如何进行肾脏移植术后EBV感染或再激活的抢先治疗?推荐意见10:建议减少免疫抑制剂用量作为EBV感染的抢先治疗方法，但目前无明确具体减量方案，建议根据个体病情决定(推荐强度B,证据等级2a)。推荐意见说明：肾脏移植后EBV感染的治疗利妥昔单抗及过继免疫治疗(EBV特异性细胞毒性T淋巴细胞)等，较为安全的方式是首先将抗增殖药物减半，直至停用，再减少约逐渐恢复正常免疫抑制剂用量，治疗过程中需警惕排斥反应的发生³活后发生的一组表现为良性淋巴组织增殖或恶性肿瘤的异质性淋巴细胞亚型PTLD13-14]。2017年，世界卫生组织(WorldHealthOrganization,WHO)在2008版造血和淋巴组织疾病分类的基础上进增多症样和旺炽性滤泡增生性PTLD,而多形性、单形性以及经典霍移植后和其他医源性免疫缺陷等引起的淋巴增殖性疾病统称为免疫诊断、关联病毒、临床环境/免疫缺陷背景等三部分(表2)[40。由于目前免疫缺陷/失调引起淋巴细胞增生性疾病和淋巴瘤的发病机制各不相同、治疗策略也各有其特点和重点，且2022年国际共识分类 (internationalconsensusclassification,ICC)保留了2017年植受者风险最高(可高达32%),而胰腺、心脏、肺和肝脏移植受者的风险中等(3%~12%),肾脏移植受者风险较低(1%~2%)[42]。PTLD发病时间呈双峰特征，分别为移植术后1年和移植术后7~10年，早要累及移植部位，而原发性中枢神经系统淋巴瘤通常在移植后2~7年出现，胃肠道问题则多在6~10年后显现⁴4。器官移植受者的PTLD通常源自受者自身的淋巴细胞45,但有研究表明移植后早期发生且局限表2世界卫生组织第五版免疫缺陷和失调相关淋巴细胞增生性疾病增生(包括非破坏性PTLD的三种组织学亚型)先天性免疫错误(特指与胚系突变有关的原发性免疫缺陷)多形性淋巴细胞增生性疾病移植后(特指实体器官/骨髓移植)淋巴瘤(依据类似的淋巴瘤分类)医源性/治疗相关(包括多重化疗、免疫调节药物等)自身免疫性疾病表32017年世界卫生组织关于PTLD的组织学分类类型旺炽性滤泡增生性PTLD多形性PTLD单形性PTLD(依据类似的淋巴瘤分类)弥漫性大B淋巴细胞淋巴瘤T淋巴细胞淋巴瘤外周T淋巴细胞淋巴瘤，非特指型临床问题11:肾脏移植受者发生EBVPTLD的主要危险因素有哪些?推荐意见11:移植后第1年内发生PTLD的主要危险因素包括受者移植时的EBV血清学阴性状态(原发性EBV感染)(推荐强度B,证据等级2a)、受者年龄<5岁(推荐强度B,证据等级2a)以及接受淋巴细胞清除剂治疗(推荐强度B,证据等级2b)。推荐意见12:移植1年以上的受者，发生PTLD的危险因素包括长时间进行免疫抑制治疗(推荐强度B,证据等级2b)和受者年龄>50岁(推荐强度B,证据等级2b)。推荐意见说明：实体器官移植PTLD总体发生率为1%~20%,其中肾脏移植受者发生率为0.8%~2.5%。早期(移植后1表4肾脏移植受者PTLD的危险因素类型危险因素移植时受者EBV血清学阴性(原发性EBV感染)淋巴细胞清除剂受者年龄<5岁的儿童晚期PTLD免疫抑制治疗时间受者年龄>50岁临床问题12:EBVPTLD的临床表现有哪些?推荐意见13:发热和多器官以及移植物本身(推荐强度B,证据等级2a)。推荐意见说明：或炎症、皮下结节、局灶性神经系统体征或多发肿块等4。值得注意的是EBV相关移植后平滑肌肿瘤可发生中位发病时间是移植后48个月，累及部位不典型，当累及多个部位临床问题13:哪些影像学检查有助于诊断PTLD?推荐意见14:计算机体扫描术(positronemissiontomographyandcomputedtomography,PET-CT)等作为PTLD的影像学评估方法(推荐强度B,证据等级2a)。推荐意见说明：淋巴结多普勒超声可快速评估浅表PTLD多为⁸F-氟代脱氧葡萄糖(1⁸F-fluorode-oxyglucose,FFDG)特异性(90%),阳性预测值为83%,阴性预测值为92%,且在检测淋临床问题14:EBVPTLD组织病理学的临床意义?推荐意见15:受累淋巴结或结外器官活检组织病理学检查是PTLD的确诊依据，对复发性PTLD推荐重新活检，以排除PTLD病理进荐强度A,证据等级1a)。推荐意见说明：确诊PTLD需进行受累淋色和/或流式细胞检测以评估肿瘤的免疫表型和相关治疗标志物(例发性肿瘤，如EBV相关的移植后平滑肌肿瘤8,在这些情况下需重复临床问题15:如何对PTLD进行分期?推荐意见16:PTLD的病理肾和中枢神经系统的受累情况进行临床分期(推荐强度A,证据等级理学检查，可以将PTLD进一步分为持续性(治疗中病情未改善)、进展性(病变在原位点扩大或出现新的病变位点)或复发性(治疗后病情再次出现)8。定89。减少免疫抑制剂用量作为所有PTLD的初始治疗方法，可使部治疗方法，包括局部治疗手术切除、放射治疗(简称“放疗”)和多临床问题16:肾脏移植受者确诊PTLD后如何减少免疫抑制剂用量?推荐意见17:推荐将免疫抑制剂减少至最低允许剂量作为PTLD的初始治疗，同时警惕排斥反应的发生(推荐强度B,证据等级2a)。免疫抑制剂的治疗反应率波动较大(0~73%),预期仅约10%的受者停用抗增殖药物，并维持或减少皮质类固醇药物661。将钙调磷酸酶抑制剂转换为哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂的治疗效果尚缺乏明制药物。治疗反应通常在减量后2~4周内出现，如无完全缓解，应考多器官功能异常、多器官受累等8。减少免疫抑制剂可能增加移植器临床问题17:手术切除和放疗在肾脏移植后PTLD治疗中的作用是什么?推荐意见18:手术切除病灶以及局部放疗主要用作辅助治疗。针对局限期(单一病灶)多形性PTLD受者，在减少免疫抑制剂用量的前提下联合手术切除和(或)放疗是一种有效的治疗方案(推荐强度B,证据等级2c)。推荐意见说明：手术切除和局部放疗通常用于减少免疫抑制剂用量联合手术切除和(或)放疗是一线治疗方案[26,65]o定部位(如眼部、中枢神经系统)或特定类型(如自然杀伤细胞或T淋巴细胞淋巴瘤)的PTLD受者，需要根据特定组织学亚型的标准方临床问题18:抗CD20单克隆抗体在EBVPTLD治疗中的应荐意见19:抗CD20单克隆抗体(利妥昔单抗)是B淋巴细胞性PTLD全缓解的多形性和单形性PTLD(B淋巴细胞性)受者，推荐利妥昔单抗进行巩固治疗(推荐强度B,证据等级2a)。推荐意见说明：EBVPTLD多数来源于B淋巴细胞，并表达CD20,为抗B淋巴细胞单克隆抗体的提供了治疗靶点8。利妥昔单抗是一种人源化的单克隆抗体，次)治疗B淋巴细胞来源的单形性PTLD和多形性PTLD的总缓解率为44%~70%,完全缓解率为28%~53%,疗效与标准CHOP方案(环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松)相似，然而利妥昔单抗单药治疗后容PTLD-1和PTLD-1/3临床试验采用序“化疗”)方案治疗B淋巴细胞来源的单形性和多形性PTLD8,66;对于利妥昔单抗单药治疗获得完全缓解者，可考虑使用4次利妥昔单抗进行巩固治疗(剂量375mg/m²,每3周1次，共4个周期);而利妥昔单抗疗效不佳者(未获得完全缓解者)或者病情进展的受者，可相关死亡率(8%比31%),因此为了提高利妥昔单抗单药治疗的长期在高肿瘤负荷、多个结外部位受累的B淋巴细胞性PTLD中疗效较差巴细胞长期耗损(伴延续性低Y球蛋白血症)、肠穿孔、巨细胞病20:对抗CD20单克隆抗体单药治疗疗效不佳或高肿瘤负荷、多个结外部位受累的B淋巴细胞性PTLD(包括Burkitt淋巴瘤),推荐抗CD20单抗联合化疗(推荐强度A,证据等级1b);对于病理类型为T织学类型选择具体化疗方案(推荐强度B,证据等级2c)。推荐意见形性和单形性PTLD(包括Burkitt淋巴瘤)或利妥昔单抗单药治疗疗效不佳(未获得完全缓解)均应考虑利妥昔单抗联合化学药物治疗 (同步免疫化学药物治疗方案);对于病理类型为T淋巴细胞/NK细意见21:对于EBV阳性的PTLD受者，推荐在治疗过程中监测血浆中疗效果(推荐强度B,证据等级2a)。推荐意见说明：肾脏移植术后病情稳定后的前半年，建议每1~2周监测一次EB血症转阴),但仍有受者出现临床和组织学的进展，这提示外周血临床问题21:PTLD治疗期间的支持治疗措施有哪些?推荐意见22:对于化学药物治疗中发热性中性粒细胞减少症风险超过20%的PTLD受