脓毒症精准免疫治疗：2025

脓毒症精准免疫治疗：2025【摘要】近年来，脓毒症免疫治疗面临的核心挑战在于宿主免疫反应的高度异质性。围绕这一问题，2025年发表的多项研究在免疫表型识别、精准免疫治疗方面取得了重要进展。本文聚焦国内外发表的相关研究，总结当前脓毒症精准免疫治疗的进展，探讨其面临的挑战与机遇，为未来脓毒症精准免疫治疗提供新思路。【关键词】脓毒症；免疫治疗；精准治疗2025年是脓毒症免疫研究领域的里程碑之年。这一年，该领域在免疫分型、精准治疗等方面取得一系列标志性突破，不仅深化了对脓毒症免疫失调病理生理本质的认知，更为临床转化应用奠定了坚实基础，推动脓毒症免疫研究迈入精准化的全新发展阶段。年初笔者团队在BritishMedicalJournal上发表了TESTS试验，证实胸腺素α1（Thymosinα1，Tα1）未能降低整体脓毒症患者病死率，而对老年和合并慢性疾病患者具有潜在获益［1］。9月，脓毒症与重症亚型联盟（SUBSPACE）在NatureMedicine提出了Hi-DEF（HumanimmuneDysregulationEvaluationFramework）框架，建立脓毒症免疫失调的定量评估体系，推动精准分型从散乱走向共识［2］。年底，Giamarellos-Bourboulis教授在TheJournaloftheAmericanMedicalAssociation上发表了ImmunoSep试验，“精准分层、靶向干预”的设计首获成功，标志着脓毒症精准免疫治疗实现质的飞跃［3］。因此，本文将聚焦国内外脓毒症免疫领域近期研究展开详细解析，在凝练现有研究结论的同时，提出该领域未来的研究方向。一、精准免疫治疗的新突破近年来，脓毒症免疫治疗遇到的核心困难在于患者宿主免疫反应存在极大差异。诸多临床试验缺乏对治疗反应性人群的关注和筛选，这使得相关免疫治疗未能表现出显著的临床疗效［4］。我们近期完成了一项脓毒症免疫治疗的Ⅲ期临床试验（TESTS试验），进一步说明了分层免疫治疗的必要性［1］。TESTS试验纳入1089例脓毒症患者，采用多中心、双盲、安慰剂对照设计，评估Tα1的治疗价值（表1）。研究虽未显示Tα1可以降低整体人群的28d全因病死率，但在预设亚组分析中显示老年患者和合并慢性病患者可能是Tα1治疗的获益群体：60岁以上老年患者（HR=0.81，95%CI：0.61~1.09），糖尿病患者（HR=0.58，95%CI：0.35~0.99），高血压患者（HR=0.71，95%CI：0.49~1.04）和冠心病患者（HR=0.47，95%CI：0.21~1.01）。这些潜在获益的脓毒症患者常表现出严重的免疫反应失调，与Tα1广泛免疫调节、逆转免疫抑制的生物学机制高度契合［5-6］。研究发表后，BritishMedicalJournal同期的述评中指出，未来Tα1治疗脓毒症的研究应该聚焦于这些患者［7］。因此，笔者的研究指出精准识别获益人群是脓毒症精准免疫治疗的核心。近期，一项国际多中心、Ⅱb期、随机对照临床试验（ImmunoSep试验）基于前期验证的单核细胞人类白细胞抗原（monocytehumanleukocyteantigen-DR，mHLA-DR）和血清铁蛋白两种免疫指标，将脓毒症患者分为巨噬细胞活化样综合征（macrophageactivation–likesyndrome，MALS，诊断为血清铁蛋白＞4420ng/ml），脓毒症诱导的免疫麻痹（sepsis-inducedimmunoparalysis，SIIP，诊断为血清铁蛋白≤4420ng/ml且mHLA-DR表达＜5000抗体/细胞），以及不符合上述两类的中间状态［3，8］。免疫治疗组患者依据MALS表型和SIIP表型两种不同分型，分别接受白介素-1受体拮抗剂和重组人干扰素γ治疗。结果显示，免疫治疗组患者的器官功能较安慰剂组显著改善［3］。该试验证实基于简单免疫生物标志物指导脓毒症患者免疫表型分层，匹配相应免疫治疗，可以有效改善脓毒症患者的器官功能障碍，实现脓毒症精准免疫治疗的首次突破。ImmunoSep试验立足于脓毒症免疫失调的核心机制，采用“精准分层、靶向干预”的策略，该策略的成功证实了靶向宿主免疫反应失调机制的免疫治疗具有有效性和可行性（表1）。同时，为长期以来因患者异质性而屡次失败的免疫治疗研究提供“先分层、再治疗”的新范式。然而，该试验仅定义两种相互对立的免疫表型，同时存在过度炎症与免疫抑制的患者群体可能被忽视，这一特殊人群可能无法从单一药物中获益。早期临床试验的结果提示，同时靶向过度炎症反应与免疫抑制的联合治疗是安全有效的一种策略［9］。随着对治疗异质性的高度关注，一些已经取得预期结果的临床研究也在不断优化，旨在找到更加精准的治疗获益群体。例如，2023年，邱海波教授团队的一项多中心、随机对照临床试验（EXIT-SEP试验）结果表明，血必净治疗可以显著降低脓毒症患者28d病死率，但预设的亚组分析并未发现具有特定治疗反应性的亚组群体［10］。研究发表后，研究者考虑到纳入人群并非高死亡风险的脓毒症患者，其是否能代表典型的脓毒症人群需要进一步探讨。为识别脓毒症不同治疗反应性的亚组，该团队对EXIT-SEP试验进行事后分析，复现了前期验证过的脓毒症SENECA表型（α、β、γ、δ），发现血必净治疗与γ、δ表型患者较低的28d病死率相关，并开发了简化表型识别模型，以便于及时、准确地识别患者表型从而实现分层匹配治疗（表1）。其中，γ表型与呼吸功能障碍有关；δ表型具有循环、肝脏及凝血功能障碍，疾病严重程度和脓毒症休克发生率最高。这两类血必净治疗潜在获益患者的病理生理表现与血必净在脓毒症中的作用机制相符合［11-12］。此外，EXIT-SEP试验的事后分析复现的脓毒症SENECA表型不同于简单的生物标志物分层，而是通过共识聚类识别出内部特征相似的四种表型。该表型整合多维度临床特征，其优势在于临床指标简便易得，有助于全面、快速实现患者分层［12］。尽管该研究结论仍需在前瞻性研究中进一步验证，其结果表明，基于临床表型的分层策略有助于解析脓毒症患者异质性的宿主免疫反应，并识别具有治疗反应性的患者亚群，为未来深入理解宿主免疫反应机制及探索精准免疫治疗策略提供了重要依据。二、精准免疫分层的新进展尽管上述研究从不同角度证实，基于免疫标志物或临床表型进行分层并给予相应的免疫干预是切实可行的策略，但简单生物标志物或临床表型难以全面反映脓毒症患者复杂的免疫状态。因此，如何建立精准、简便、临床可及的分层策略显得尤为关键。近年来，随着机器学习、组学技术的发展，对脓毒症异质性的理解逐渐从临床表型过渡到基于生物学机制定义的内型。目前，血液转录组学在脓毒症免疫分层研究中应用最为普遍，许多团队利用血液转录组学成功识别出具有不同预后和治疗反应性的免疫分子内型［13-20］。这种基于内在分子生物学机制的免疫内型超越单一生物标志物，聚焦于可靶向的免疫通路，为脓毒症精准免疫分型研究提供新的视角。然而，基于血液转录组学的免疫内型临床转化受限于研究人群和方法的异质性，不同研究鉴定的内型无法直接比较或相互验证。同时，标准模型缺乏、潜在的数据过拟合问题阻碍了脓毒症免疫内型在外部队列的适用性［21］。这些免疫内型之间的相关性以及能否推广至更加异质性的队列仍然是精准免疫分型研究的重要问题。围绕这一问题，TomvanderPoll教授团队通过整合、比对此前已发表的SRS分型、MARS分型及斯坦福分型（炎症型、适应型、凝血型），确立了3个稳健的共识转录组亚型（consensustranscriptomicsubtypes，CTS）［22］。其中，SRS1、MARS2和炎症亚型聚类至CTS1，部分SRS2与MARS1、凝血亚型聚类至CTS2，部分SRS2与MARS3、适应亚型聚类至CTS3。同时，该研究利用单细胞测序技术以及基因富集分析等分析方法，解析各亚型背后的分子生物学特征，并据此构建了CTS分类器。该分类器的分类效果在不同队列中得到验证，并且其在指导脓毒症患者皮质类固醇治疗方面也具有重要价值（表2）。可见，转录组学共识框架的建立，将脓毒症高度异质的宿主反应归纳为3种具有生物学特征和临床价值的内型，初步探索了分子内型与治疗反应之间的关联性，为进一步探索基于血液转录组学的分子内型的临床转化价值提供了新的研究方案。此外，SUBSPACE联盟的一项研究为此提供了不同的探索思路。该研究同样整合不同研究提出的脓毒症免疫内型，基于内型之间的相似程度识别出4个稳健的共识聚类［2］。同时聚焦于不同免疫内型潜在的生物学机制，发现其区分与免疫细胞来源及其生物学功能相关。不同的是，鉴于这种关联性，研究整合了7种不同脓毒症免疫内型所使用的特征基因，进一步筛选出104个细胞类型特异性基因，并根据细胞来源及预后关联性进行分类，计算髓系和淋系失调评分。该研究将其描述为人类免疫失调框架（Hi-DEF），旨在通过细胞特异性基因表达评分量化患者髓系和淋系失调，减少患者间的异质性（表2）。研究结果以及外部队列验证均表明，Hi-DEF框架对于脓毒症及其他重症（急性呼吸窘迫综合征、外伤和烧伤）患者的风险分层、治疗反应预测效果突出。该框架基于血液转录组学辅助脓毒症患者精准分型并预测治疗反应性，为探索宿主免疫反应失调的潜在生物学机制提供新的理解，推动精准医疗理念在脓毒症领域的发展。Hi-DEF框架的提出突破了既往转录组学免疫内型临床转化的部分局限性。首先，基因表达谱信息容易随细胞比例、功能状态的动态改变而产生波动，同时也易受非免疫细胞转录信号的干扰，这限制了其在免疫状态精准评估中的应用价值。HiDEF框架基于细胞特异性基因进行评估，能够在复杂转录背景中准确捕捉细胞特异性信号，减少混杂信号的干扰。这一特点有助于解析脓毒症复杂且异质的宿主免疫应答反应，为免疫内型应用于患者精准分层提供准确依据。其次，该评估框架允许根据不同的筛查目标、患者队列特征对免疫失调评分的截断值进行调整，这在一定程度上提升了应用的灵活性与外部适用性，有助于在不同临床场景中对患者的免疫状态进行更为准确的区分。与此同时，Hi-DEF框架的提出也带来了更深层次的思考。免疫失调框架的优势在于量化患者免疫失调以实现机制驱动的精准分型，为脓毒症免疫失调机制的探索和干预靶点的研究提供可靠的依据。然而，该框架的建立仅基于既往研究鉴定的免疫内型，能否准确体现脓毒症复杂、多维的宿主免疫反应有待进一步探讨，将其推广应用至其他重症队列也需要重新计算并验证。因此，如何在深入理解宿主免疫反应复杂性的同时保证临床应用的简便、可及性，是免疫内型向临床应用转化时需要解决的重要问题。近期，笔者团队基于2个纵向免疫标志物，使用基于组的多轨迹建模（group-basedmulti-trajectorymodeling，GBTM）方法，构建了适用于脓毒症免疫分型的免疫轨迹模型［23］。GBTM可以根据多个指标随时间的共同演变来识别人群中的同质亚组，通过将潜在类别增长模型扩展到轨迹分析中，为复杂、多维度的临床数据提供了一种合适的处理方法［24］。本研究采集了脓毒症患者在入住ICU前4天的C反应蛋白和淋巴细胞数目，确定3种表型的最佳拟合模型（表2）。其中，免疫稳态表型，其特征为患者病情最轻，预后最佳；免疫特征表现为炎症消退，同时免疫细胞数目和功能相对稳定。免疫抑制表型，其特征为患者合并慢性疾病更多，住院时间更长；免疫特征表现为低炎症水平，淋巴细胞亚群计数显著减少，T淋巴细胞早期活化伴持续免疫抑制。免疫失衡表型，其特征为患者病情最重，预后最差；免疫特征表现为过度炎症状态和免疫细胞数目显著减少并伴随活化功能严重受损。因此，该研究提出的基于免疫轨迹模型的分型框架超越了静态表型分析，描绘了脓毒症动态的免疫演变过程，既便于临床应用，又具有生物学可解释性。三、展望目前，基于传统的生物标志物和临床表型对脓毒症患者进行分层干预的研究范式展现出新的潜力。然而，未来的脓毒症精准免疫治疗仍有许多需要进一步探索的方向。首先，免疫治疗是以免疫监测为基础的，未来需要建立脓毒症免疫失调监测的共识性体系。从感染发生到脓毒症结局形成的这一过程中存在多种不同程度的免疫机制失衡，免疫反应的复杂性和动态性是实现脓毒症精准免疫识别、精准干预的难点［25］。当前将脓毒症免疫反应简化为二元对立状态的生物学框架一定程度上限制了精准免疫治疗的进一步发展。因此，深入探索脓毒症复杂、异质且多维的免疫失调机制，制定通用的脓毒症宿主免疫反应失调共识框架，有助于深化对免疫失调的理解，为优化精准分型策略以及识别更具针对性、确定性的可干预靶点提供可靠的生物学基础。借助机器学习、多组学技术，整合微生物、免疫学、临床特征以及高通量组学数据，可能为此研究方向提供新的策略。其次，推动机制驱动免疫分型的临床转化。多组学技术的发展打破了更深层次的免疫学机制探索的技术壁垒，CTS分型、Hi-DEF框架的提出是在前期研究的基础上对免疫学机制驱动的免疫分型向临床转化的一次尝试。可见，基于血液转录组开发应用于患者诊断、分层及治疗反应性预测的临床快速检测工具极具临床价值和转化前景。目前，该领域仍存在成本高、检测滞后、技术的临床可及性低等局限。如何在保证分型精确度的同时尽可能简化检测流程、由关联性探索转向因果关系验证是未来研究需要突破的关键问题。近年来，平台试验、适应性设计、贝叶斯统计理论等先进的临床试验方法学不断发展，这些方法与脓毒症高度异质、动态变化的免疫学特征契合，为免疫分型的临床转化及精准分层治疗策略的发展提供了重要工具。此外，探索基于不同免疫反应机制的联合治疗。当前，脓毒症免疫失调的核心机制为过度炎症与免疫抑制。临床实践中，大多数脓毒症患者同时存在这两种相互对立、相互影响的免疫反应，而针对单一机制的许多免疫治疗均未显现疗效。对于这类脓毒症患者，既往临床研究指出，单一抗感染治疗或免疫刺激治疗不足以有效纠正免疫反应失调，二者的联合治疗策略具有潜在优势［9］。类似的免疫联合治疗策略在肿瘤领域已经被广泛研究与应用，借鉴该领域的治疗经验可以为脓毒症免疫联合精准治疗带来新的启示［26］。为探索免疫联合治疗在特定脓毒症人群中的疗效，本团队于2025年底启动一项关于老年脓毒症患者免疫稳态调节治疗的多中心随机对照研究（ChiCTR2500114959）。该试验将对治疗组进行Tα1与乌司他丁联合治疗，以治疗第1到第7天序贯器官衰竭评估2评分的平均值较基线值的变化为主要结局指标，评价治疗后器官功能损伤的改善情况。该试验是在TESTS试验基础上的进一步探索，笔者希望通过这项研究对脓毒症免疫联合精准治疗进行初步尝试，为后续更大样本的临床试验和免疫联合治疗的临床应用提供充分的证据。四、小结脓毒症免疫反应的异质性与动态性构成了精准免疫治疗的关键挑战。围绕这一挑战，TESTS试验通过亚组分析揭示个体化治疗的核心价值；ImmunoSep试验通过免疫表型分层实现精准治疗的重大突破；EXIT-SEP试验的事后分析复现已验证的脓毒症临床分型，是精准免疫分层治疗的重要补充；Hi-DEF框架的提出则推动免疫学机制驱动的免疫分型向临床转化。可喜的是，精确识别获益人群、分层免疫治疗策略的建立，为未来脓毒症精准免疫治疗研究提供了可借鉴的研究范式。未来需要建立并优化脓毒症免疫失调监测的共识性体系，推动机制驱动免疫分型的临床转化，同时进一步探索基于不同免疫反应机制的联合治疗，为精准免疫治疗提供更多高质量的循证医学证据。参考文献1WuJ,PeiF,ZhouL,etal.Theefficacyandsafetyofthymosinalpha1forsepsis(TESTS):multicentre,doubleblinded,randomised,placebocontrolled,phase3trial[J].BMJ,2025,388:e082583.2MooreAR,ZhengH,GanesanA,etal.Aconsensusimmunedysregulationframeworkforsepsisandcriticalillnesses[J].NatMed,2025,31(12):4084-4096.3Giamarellos-BourboulisEJ,KotsakiA,KotsamidiI,etal.Precisionimmunotherapytoimprovesepsisoutcomes:theImmunoSeprandomizedclinicaltrial[J].JAMA,2026,335(9):775-786.4KoxM,BauerM,BosLDJ,etal.Theimmunologyofsepsis:translatingnewinsightsintoclinicalpractice[J].NatRevNephrol,2026,22(1):30-49.5Deinhardt-EmmerS,ChoustermanBG,SchefoldJC,etal.Sepsisinpatientswhoareimmunocompromised:diagnosticchallengesandfuturetherapies[J].LancetRespirMed,2025,13(7):623-637.6GuB,ZhouY,NieY,etal.Efficacyofthymosinalpha1forsepsis:asystematicreviewandmeta-analysisofrandomizedcontrolledtrials[J].FrontCellInfectMicrobiol,2025,15:1673959.7PowersJHIII,NatansonC.Immunotherapiesforsepsisandtheimpactofstudydesign[J].BMJ,2025,388:r48.8LeventogiannisK,KyriazopoulouE,AntonakosN,etal.Towardpersonalizedimmunotherapyinsepsis:ThePROVIDErandomizedclinicaltrial[J].CellRepMed,2022,3(11):100817.9脓毒症免疫调理治疗临床研究协作组.乌司他丁、α1胸腺肽联合治疗严重脓毒症——一种新的免疫调理治疗方法的临床研究[J].中华医学杂志,2007,87(7):451-457.10LiuS,YaoC,XieJ,etal.EffectofanHerbal-BasedInjectionon28-daymortalityinpatientswithsepsis:theEXIT-SEPrandomizedclinicaltrial[J].JAMAInternMed,2023,183(7):647-655.11LouX,ChenH,ShiN,etal.TreatmenteffectsofXuebijingInjectioninpatientswithsepsisbyclinicalphenotype:aposthocanalysisoftheEXIT-SEPtrial[J].EClinicalMedicine,2025,86:103341.12SeymourCW,KennedyJN,WangS,etal.Derivation,validation,andpotentialtreatmentimplicationsofnovelclinicalphenotypesforsepsis[J].JAMA,2019,321(20):2003-2017.13DavenportEE,BurnhamKL,RadhakrishnanJ,etal.Genomiclandscapeoftheindividualhostresponseandoutcomesinsepsis:aprospectivecohortstudy[J].LancetRespirMed,2016,4(4):259-271.14ZhengH,RaoAM,DermadiD,etal.Multi-cohortanalysisofhostimmuneresponseidentifiesconservedprotectiveanddetrimentalmodulesassociatedwithseverityacrossviruses[J].Immunity,2021,54(4):753-768e755.15SweeneyTE,AzadTD,DonatoM,etal.Unsupervisedanalysisoftranscriptomicsinbacterialsepsisacrossmultipledatasetsrevealsthreerobustclusters[J].CritCareMed,2018,46(6):915-925.16SciclunaBP,VanVughtLA,ZwindermanAH,etal.Classificationofpatientswithsepsisaccordingtobloodgenomicendotype:aprospectivecohortstudy[J].LancetRespirMed,2017,5(10):816-826.17Cano-GamezK,BurnhamKL,GohC,etal.Animmunedysfunctionscoreforstratificationofpatientswithacuteinfectionbasedonwhole-bloodgeneexpression[J].SciTranslMed,2022,14(669):eabq4433.18YaoL,ReyDA,BulgarelliL,etal.GeneexpressionscoringofimmuneactivitylevelsforprecisionuseofHydrocortisoneinvasodilatoryshock[J].Shock,2022,57(3):384-391.19WongHR,CvijanovichN,LinR,etal.Identificationofpediatricsepticshocksubclassesbasedongenome-wideexpressionprofiling[J].BMCMed,2009,7:34.20WongHR,CvijanovichNZ,AnasN,etal.Developingaclinicallyfeasiblepers