2026年连续生产工艺监管考量

2026/06/252026年连续生产工艺监管考量汇报人：质量合规部目录连续制造监管框架概览ICHQ13核心要求解读NMPA连续制造检查指南FDAQMSR法规要求欧盟监管要求与PIC/S协同批定义与控制策略构建工艺验证与模型管理企业合规实践路径0102030405060708连续制造监管框架概览01连续制造的定义与生产模式连续制造是制药行业从传统批生产向智能化、自动化转型的核心方向部分连续生产模式部分单元操作为传统批生产，其他两个或以上单元操作直接相连构成连续模式混合模式渐进转型全过程连续生产模式从起始原料投入到成品产出的所有单元操作均为连续模式完整连续终极形态停留时间分布物料持续流动，RTD成为核心控制参数清洁验证重构在线物料量小，清洁验证方法需重新设计过程动态监控可及时分流不合格物料，过程动态监控至关重要2026年全球监管趋势ICHQ13框架核心统一连续制造的批定义、控制策略、工艺确证要求中美欧协同NMPA、FDA、EMA均以ICHQ13为基准制定本国指南PIC/S国际化推动全球检查标准的统一，降低企业跨国合规成本数字化监控成熟数字化监控与实时放行检验技术成熟AI应用加速AI与机器学习在过程控制中的应用加速质量体系升级数据完整性要求推动质量体系升级数字化监控成熟数字化监控与实时放行检验技术成熟AI应用加速AI与机器学习在过程控制中的应用加速质量体系升级数据完整性要求推动质量体系升级行业应用现状化学原料药反应、结晶、分离等单元操作的连续化制剂生产连续混合、连续压片、连续包衣技术生物制品连续细胞培养、连续层析分离新建硝化工艺项目强制新建硝化工艺项目强制要求采用连续化生产，通过政策刚性约束推动行业技术升级，从源头降低高危工艺的安全风险。安全监管标准符合"核心区域值守人员不超过两人"的安全监管标准，以连续化技术实现本质安全，大幅减少现场人员暴露于危险环境的概率。淘汰落后产能倒逼企业淘汰落后产能，转向自动化、智能化生产，形成政策驱动与技术升级的正向循环，重塑行业竞争格局。ICHQ13核心要求解读02ICHQ13框架概述化学原料药与制剂的连续制造部分连续与全过程连续生产模式从研发、技术转移到商业化生产的全生命周期概念界定明确连续制造的定义、生产模式与关键特点批定义方式提供三种科学的批量定义方法3种控制策略建立覆盖全流程的质量控制体系工艺确证连续工艺验证的特殊要求与方法批定义的三种方式若批量定义为范围，需明确最小和最大运行时间

确保边界条件可控可追溯批量范围不宜过宽，需通过验证确认

工艺验证支撑范围合理性批记录需完整记录批量定义依据与实际运行参数

确保全过程数据完整性定义方式说明适用场景关键考量固定投料量基于投入起始原料的总量定义批量原料供应稳定、投料量可控原料计量精度、投料一致性固定产出量基于产出成品的总量定义批量产品收率稳定、产出可预测收率波动范围、产出计量固定时间间隔基于设定流量下的运行时间定义批量连续运行时间长、流量稳定时间记录准确性、流量监控控制策略构建关键质量属性识别基于质量源于设计（QbD）方法确定关键工艺参数监控实时监测温度、压力、流量、pH等参数关键物料属性控制起始原料与中间体的质量标准过程分析技术应用在线检测与实时放行检验物料分流策略建立物料分流策略，及时隔离不合格物料扰动控制阈值设定扰动控制阈值，确保工艺稳定运行重启条件验证异常停机后需验证重启条件，确保产品质量工艺验证要求RTD停留时间分布核心研究DS设计空间建立参数关系RA抗扰动评估风险验证SS稳态运行验证持续稳定连续与批次结合采用连续运行验证与传统批次验证相结合的方法，兼顾两种生产模式的质量保证需求全流程覆盖需覆盖启动、稳态运行、停机全流程，确保各阶段工艺均受控风险导向确定验证批次数量需基于风险评估确定，科学平衡验证成本与质量保障NMPA连续制造检查指南03指南框架与适用范围指南定位指导检查员开展注册现场核查与GMP符合性检查提示连续制造在研发、技术转移、商业化生产各阶段的风险点阐明不同于传统批生产的检查重点核心依据NMPA发布《化学原料药连续制造检查指南》指导检查员开展注册现场核查与GMP符合性检查提示各阶段风险点阐明检查重点国内企业合规的核心依据适用范围化学原料药的连续制造活动即使仅有一个单元操作采用连续工艺，也需参照本指南管理覆盖部分连续与全过程连续两种模式风险因素分类高风险扰动控制风险进料波动、设备故障、参数漂移对产品质量的影响高风险异常停机风险停机后物料状态变化、重启验证要求中风险技术转移风险从传统工艺转向连续工艺的过渡管理中风险共线与清洁风险在线物料量小，传统清洁确认方法需重新设计建立风险评估体系识别连续制造特有风险制定针对性控制措施与应急预案配套实施定期回顾持续改进风险控制效果评估与优化注册研制现场核查要点生产工艺工艺设计合理性、参数控制策略、分流策略设计样品试制样品制备过程记录、批量定义依据、质量数据完整性原辅料与包材物料属性对连续工艺的影响评估质量控制分析方法验证、在线检测方法适用性技术转移从实验室到中试、商业化的放大策略稳定性研究连续生产产品的稳定性考察方案注册生产现场核查要点厂房与设施连续生产线的布局设计物料流动路径、环境控制设备设备性能确认、长期运行稳定性故障响应机制物料物料追溯体系、缓冲罐管理物料状态标识批量生产批量定义执行、批记录完整性过程监控数据质量控制实时放行检验、异常处理趋势分析FDAQMSR法规要求04QMSR法规核心变化ISO13485纳入法规：通过"引用纳入"方式，使ISO13485:2016具有法律效力ISO13485纳入法规通过"引用纳入"方式，使ISO13485:2016具有法律效力全生命周期管理从设计开发到上市后监管的全程质量保证数据完整性要求电子记录需具备不可篡改的审计追踪功能实时监管能力监管机构可远程查看生产数据对连续制造的影响连续生产过程数据需满足电子记录完整性要求；质量体系需覆盖连续制造的全生命周期；验证与确认活动需符合ISO13485标准数据完整性与系统验证审计追踪所有电子记录需具备完整的审计追踪功能权限管理系统访问权限分级管理，关键操作需授权数据备份建立数据备份与灾难恢复机制系统验证计算机化系统需按照ICHQ7指南进行验证实时记录与存储连续生产过程数据需实时记录与存储超限自动报警关键参数超限需自动报警并记录远程审查支持数据需支持监管机构的远程审查实时放行检验路径FDA认可基于模型验证的实时放行检验（RTRT）模型验证建立工艺模型并完成全生命周期验证确保模型预测准确性与可靠性传感器数据完整性在线检测传感器的准确性与可靠性验证保障数据采集质量与连续性替代传统检验证明实时放行检验等效或优于传统检验方法建立方法学等效性比较数据欧盟监管要求与PIC/S协同05欧盟连续制造监管要求核心要求与EUGMP附录协同欧盟以ICHQ13为基准，结合EUGMP要求实施连续制造监管质量体系整合连续制造需纳入药品质量体系（PQS）污染控制策略（CCS）建立覆盖微生物、微粒、内毒素的控制策略验证要求停留时间分布研究、设计空间建立、抗扰动评估批记录要求完整记录连续运行参数、物料分流、异常处理无菌药品生产需同时满足无菌附录要求隔离器与RABS技术在连续生产中的应用洁净区环境监控与连续生产的协调PIC/S国际化协同检查指南统一制定统一的连续制造检查指南检查员培训开展连续制造专项检查员培训信息共享建立跨国检查信息共享机制推荐对企业的影响一套质量体系可同时满足多国监管要求降低跨国合规成本，加速全球市场准入需关注各国监管差异，制定差异化应对策略协同机制PIC/S推动全球连续制造检查标准的统一标准统一促进国际监管互认与协作市场准入助力企业产品快速进入国际市场批定义与控制策略构建06批定义实施要点批定义是连续制造监管合规的基础科学依据基于工艺特性与GMP要求选择合适的批量定义方式范围控制批量范围需通过验证确认，不宜过宽记录完整批记录需完整记录批量定义依据与实际运行参数追溯体系建立物料到产品的完整追溯链常见问题批量定义缺乏科学依据随意性强，未基于工艺特性与GMP要求批量范围过宽超出验证覆盖范围，质量风险不可控批记录不完整无法支持质量追溯，缺失关键运行参数控制策略实施框架→→→控制策略需覆盖连续制造的全流程1设计阶段基于QbD方法识别CQA、CPP、CMA2验证阶段建立设计空间，验证控制策略有效性3生产阶段实时监控关键参数，动态调整控制策略4持续改进基于生产数据优化控制策略过程分析技术（PAT）在线检测与实时监控统计过程控制（SPC）趋势分析与异常预警多变量数据分析识别参数间的关联关系工艺验证与模型管理07工艺模型全生命周期管理工艺模型是连续制造控制策略的核心组成部分阶段核心任务关键输出开发明确目的、建模方法、假设前提模型设计文件验证使用独立数据集验证预测能力验证报告维护持续监控模型性能，工艺变化时更新维护记录退役模型过时后存档相关文件退役报告建立模型变更控制程序定期评估模型性能，必要时更新保留模型开发、验证、维护的完整记录企业合规实践路径08合规实施路线图企业需系统规划连续制造合规实施路径实施阶段路线图1差距评估分析现有质量体系与连续制造要求的差距2体系搭建建立覆盖连续制造全生命周期的质量体系3验证实施开展工艺验证、设备验证、系统验证4试运行小规模试生产，验证体系有效性5持续改进基于运行数据优化质量体系关键成功因素高层支持资源投入保障跨部门协作建立协同机制专业人才队伍建设培养数字化工具技术赋能应用合规团队能力建设能力要求培训重点能力要求专业知识连续制造工艺原理、控制策略、验证方法法规理解ICHQ13、NMP