转甲状腺素蛋白淀粉样变性多学科协作筛查与诊断路径专家共识

转甲状腺素蛋白淀粉样变性多学科协作筛查与诊断路径专家共识摘要是由于可溶性转甲状腺素蛋白(transthyretin,TTR)四聚体解离并验不足，导致漏诊、误诊、诊疗延迟率高，患者预后差[1,6,7,8,9,10]C根据是否存在TTR基因突变可将ATTR分为遗传型/突变型(wild-typetransthyretinamyloidosis,ATTRwt)两类1,5]。根蛋白心脏淀粉样变性(transthyretinamyloidcardiomyopathy,ATTR-CM)]、多发性神经病型[即遗传型转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病(hereditarytransthyretinamyloidosiswith关(图1)[13,14,15]o晚发型以多发性神经病型为主以心肌病型为主注：ATTR为转甲状腺素蛋白淀粉样变性图1ATTR基因型与临床表型对应关系图ATTRv呈常染色体显性遗传特征，全球报道患者约5万例16, (19.8%),其次为Ala97Ser(15.8%)[14]。未经治疗时，Val122Ile患者中位生存期分别为12.1年和6.3年2,20。研究显示，65~90岁人群中ATTRwt患病率为0.46%[2¹];日本一项住法国一项横断面调查表明，50岁以上射血分数保留的心力衰竭合并野生型ATTR-CM患者确诊年龄多介于47~94岁，以75岁以上人发病年龄介于23~77岁，年龄(50.6±12.4)岁[14]。由于受累病变心力衰竭；主动脉瓣狭窄；心律失常；心原自主神经病：体位性低血压(甚至导致晕厥)、性功能障碍、出汗障碍、排尿障碍；多发性感觉运动神经病：肢体麻木或疼痛、分离性感觉障碍、肌肉无力中枢神经脑出血、蛛网膜下腔出血；脑梗死；其他(如脑积水、痴呆、癫痫、脊髓病等)胃肠道腹泻、便秘或两者交替；持续恶心、呕吐；不明原因体双侧腕管综合征；肱二头肌肌腱断裂(大力水手征);腰椎管狭窄；肩肾脏眼瞳孔异常(如花边样、对光反射异常等);玻璃体混浊；青光眼o心电图与冠状动脉堵塞所致正常上限数倍至数百倍快速升高的表现不同，呈现持续低水K/λ比值处于正常范围(0.26~1.65)血清及尿液中未检出异常单克隆免疫球蛋白常见心电图特征：(1)肢体和(或)胸导联无QRS高电压表现，但超声心动图示左心室肥厚303;(2)Q波或T心律失常(心房颤动、室内传导阻滞或房室传导阻滞)14),三尖瓣反流速度≥2.8cm/s或肺动脉收缩压≥35mmHg(提示左心房压力升高)35;此时，若E/A比值<1.0],即“草莓征”。例图见图3后壁厚度)/左心室舒张末内径比值>0.6;(4)房室瓣、右心室游离壁和(或)房间隔增厚；(5)心包积液诊断有很强的支持作用，但非必要条件)。例图见图4骨摄取量(肋骨轻度或无摄取),可作为ATTR-CM的诊断平面显像半定量分析法3.#:1h图像H/CL>1.5或3h图像H/CL>1.3,即可判定图像为阳性针极肌电图：所检肌肉神经源性损害，以四肢远端交感皮肤反应：潜伏期延长、波幅降低，严重者可能无法检测到。例图见图8唾液腺、周围神经、骨骼肌、刚果红染色阳性，且在偏振光下呈苹果绿双折射。例图见图9A、B腹部皮下脂肪组织活检(对不同部位进行多次或性率④)白为TTR。例图见图9C、DTTR基因检测存在TTR性，H/CL为心脏与对侧肺的摄取比值，TTR为转甲状腺素蛋白；1mmHg=0.1.ATTR-CM诊断标准134,36,42,43:(1)放射性核素骨显像(99锝"焦磷酸盐、9锝“双羧双磷酸盐、9锝"羟基亚甲基二磷酸盐)显示心肌摄取量达2级或3级，同时血清游离轻链、血清/尿蛋白免疫固定电泳未检出单克隆蛋白，且超声心动图或心脏磁共振检查存在任一典型心脏淀粉样变性特征(表2),即可确诊；(2)若放射性核素振光下表现为苹果绿双折射，同时经免疫组织化学、免疫荧光(冰冻组织)、免疫电镜，或激光显微切割联合质谱分析，证实淀粉样纤维阳性且超声心动图或心脏磁共振检查存在表2所列的任一典型心脏淀粉样变性特征)。或感觉运动多发性神经病或自主神经病；(2)若基因检测无法明确果绿双折射，免疫组织化学、免疫荧光(冰冻组织)、免疫电镜，或因疾病家族史(如家族中出现快速进展的多发性神经病、心力衰竭、突变携带者；(3)不明原因心力衰竭(尤其是射血分数保留的心力≥65岁且合并低流速、低压力阶差的主动脉瓣狭窄，或年龄≥65岁(7)快速进展的多发性神经病，且对神经病变特定治疗方法无应答(如慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病患者对丙种球蛋白及糖皮质激素治疗无应答)[15,45,60,61,62,63,64]o以神经表现为主者，若存在排除常见病因(如糖尿病、酒精性、维生素B12缺乏)的慢性进行性感觉或感觉运动神经病，且合并≥1诊后必须进一步完成ATTR分型及多器官受累评估(图12)[65]。图21例56岁女性转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变性患者心电图(窦性心律，肢体导联低电压，下壁导联Q波呈假性梗死征象，胸导联R波递增不良)图31例65岁男性转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变性患者斑点追踪显像纵向应变牛眼图(左心室基底段和中间段图41例60岁男性转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变性患者心脏磁共振成像结果[4A:电影序列短轴切面图像显示存在少量心包积液，同时可见室间隔增厚(16.95mm);4B:电影序列四腔心切面图像显示双心房增大及房间隔增厚(6.65mm);延迟增强序列短轴(4C)及四腔心(4D)切面图像，可见环形心内膜下延迟强化，白色箭头示病变部位；TImapping序列短轴(4E)及四腔心(4F)切面图像，提示患者心肌固有T1值升高；ECV短轴(4G)及四腔心(4H)切面图像，提示患者心肌ECV升高，超过40%]注射后图54例患者锝"焦磷酸盐放射性核素骨显像检查(5A:70岁患者，视觉评分3级)注：H/CL为心脏与对侧肺的摄取比值图61例89岁男性转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变性患者平面及断层显像[1h平面显像(6A)、1h断层显像(6B~6D)及3h平面显像潜伏期(ms)波幅(mV)传导速度(m/s)潜伏期(ms)波幅(mV)传导速度(m/s)潜伏期(ms)传导速度(m/s)潜伏期(ms)传导速度(m/s)图7神经传导图(7A:正常人尺神经运动神经传导与感觉神经传导表现；7B:52岁男性遗传型转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病患者的尺神经运动神经传导与感觉神经传导结果，可见复合肌肉动作电位波幅降低、感觉神经动作电位波幅降低，同时感觉神经传导速度轻度减慢)足底记录足底记录图8交感皮肤反应图(8A:正常对照者上肢与下肢的交感皮肤反应表现；8B:1例52岁男性遗传型转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病患者的交感皮肤反应结果，上肢波幅降低，下肢未引出明确波形)图91例转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变性患者心肌活检组织病理检查[9A:光镜下可见刚果红染色阳性，×100;9B:偏振光显微镜下见苹果绿双折光，×100;9C:电镜下可见直径约10nm纤维丝结构，×30000;9D:免疫电镜标记(胶体金颗粒)转甲状腺素蛋白阳性，×30000]≥65岁心力衰竭(尤其≥65岁心力衰竭(尤其HFpEF)低血压，或既往高血压患者恢复正常血压多发性感觉运动神经病双侧腕管综合征肌钙蛋白(如hs-cTnT)持续低水平升高心房颤动，室内传导阻滞或房室传导阻滞左心室GLS降低且存在“心尖保留”心内膜下或透壁性LGE,或ECV升高家族史临床表现超声心动图心脏磁共振壁厚度≥12mm警示征以神经表现为主者进行性感觉或感觉运动警示征厂病史及家族史骨骼肌肉体位性低血压(甚至导致晕厥)性功能障碍排尿障碍腹泻、便秘或两者交替持续恶心、呕吐双侧腕管综合征警警示征心积播取2~3级血液学检查(是临床表现注：ATTR为转甲状腺素蛋白淀粉样变性，ATTR-CM为转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变性，ATTRv-PN为遗传型转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病，PYP为焦磷酸盐，TTR为转甲状腺素蛋白，ATTRv-CM为遗传型转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变性，ATTRwt-CM为野生型转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变性；“具体临床表现见表1;"具体见本文“ATTR高危临床情景识别”部分；“ATTR辅助检查见表2,尤其关注心电图、超声心动图、心脏磁共振、神经电生理等检查；ATTR-CM警示征评估见图10;ATTR-PN警示征评估见图11;‘检出未知或临床意义不明的变异6进行健康评估。评估应在预测发病年龄前5~10年启动，以明确患者展速度调整，一般建议每1~2年进行1次完整评估，重点关注心脏病科协作团队(图13)。团队需由具有ATTR专业知识的核心科室专家牵头，协同开展ATTR筛查、诊断及全生命周期管理1,33;同时应定核核心学科多学科协作管理团队ATTR相关平台学科其他ATTR相关临床学科·血液科/肿瘤科·心理科等患者照护图13ATTR多学科协作管理团队(二)建设ATTR专病中心或专病门诊有条件的医院