CN113966988B 可磁驱动的微型机器人及其制造方法 （香港城市大学）

US2019076371A1,2019.03.14MagneticCompositesforMinimFabrication,TargetedDrugDelivery,andMagneticCompositesforMinimFabrication,TargetedDrugDelivery,and本发明提供一种可磁驱动的微型机器人及及包括光引发剂组分和光敏剂组分的光固化促2对光固化材料组合物进行光固化以形成可磁驱动的微所述光固化材料组合物的光固化形成多个可磁驱动微型机器人的主基于第二比例将所述第一混合物与所述磁性组分混合以形成3通过对光固化材料组合物进行光固化而制造的多个主体，每个主体包括具所述可磁驱动的微型机器人还包括造影剂材料或涂层，所述造影剂4[0002]本申请要求2020年07月24日递交的申请号为No.63/055,963的美国临时专利申请的优先权和2020年12月21日递交的申请号为No.17/128,345的美国专利申请的优先权，其[0007]可降解组分可以包括聚(乙二醇)二丙烯酸酯(PEGDA)或类似的聚(乙二醇)(PEG)[0008]结构性组分可以包括季戊四醇三丙烯酸酯(PETA)。结构性组分可以包括至少[0011]光引发剂组分可以包括对羟基苯甲酸酯。光敏剂组分可以包括2-异丙基-9H-噻5吨-9-酮(2-isopropyl-9H影剂可以包括使微型机器人容易通过成像装置成像施方式中，涂层可以包括一个或更多个层。在一个示例中，涂层可以具有纳米级(例如，化(由此确定第一比例和第二比例)取决于微型机器人的所需特性或[0020]可选地，光固化材料组合物的光固化形成多个可磁驱动的微型机器人的相应主材料连接的情况下机械接合可以包括两个或更多个互连的[0023]在第三方面，本发明提供了操纵诸如第二方面的可磁驱动的微型机器人的方所述方法包括以下步骤：使用光声成像设备对环境中的可磁驱动的微型机器人进行成像，[0024]可选地，当可磁驱动的微型机器人因磁场而移动时，实时地(例如动态地或连续[0025]在第四方面，本发明提供了操纵诸如第二方面的可磁驱动的微型机器人的系6光声成像设备的反馈和/或用户输入来控制磁场发生器的运行。磁场发生器可以是梯度磁[0030]图1是例示在本发明的一个实施方式中制造可磁驱动的微型机器人的方法的示意[0031]图2是例示在本发明的一个实施方式中的用于操作使用图1的方法制造的可磁驱[0032]图3是示出由PEGDA(vol％)与PETA(vol％)的不同比例制造的微型机器人的降解[0033]图4是示出由PEGDA(vol％)与PETA(vol％)的不同比例制造的微型机器人的机械[0034]图5A是使用90vol％PEGDA:10vol％PETA制造的微型机器人的扫描电子显微镜图[0035]图5B是使用85vol％PEGDA:15vol％PETA制造的微型机器人的扫描电子显微镜图[0036]图5C是使用80vol％PEGDA:20vol％PETA制造的微型机器人的扫描电子显微镜图[0037]图5D是使用75vol％PEGDA:25vol％PETA制造的微型机器人的扫描电子显微镜图[0038]图5E是使用70vol％PEGDA:30vol％PETA制造的微型机器人的扫描电子显微镜图[0039]图5F是使用65vol％PEGDA:35vol％PETA制造的微型机器人的扫描电子显微镜图[0040]图6是示出利用不同百分比的Fe3O4纳米颗粒制造的微型机器人7[0043]图7C是图7B中的微型机器人的处于虚线矩形中的一部分的放大扫描电子显微图[0044]图8是示出使用不同比率的PEGDA与PETA制造的微型机器人在NaOH中的荧光信号[0045]图9是示出使用不同比率的PEGDA与PETA制造的微型机器人在PBS中的荧光信号的[0052]图12A是示出植入有使用75vol％PEGDA和25vol％PETA制造的微型机器人的组织[0054]图12C是示出植入有使用100vol％PETA制造的微型机器人的组织在第2周的组织[0056]图13A是示出植入有以75vol％PEGDA和25vol％PETA制造的微型机器人的组织在[0058]图13C是示出植入有使用100vol％PETA制造的微型机器人的组织在第4周的组织[0060]图14是示出在体内的以不同比率的PEGDA与PETA制造的微型机器人的荧光强度的[0064]图16A是示出不同数量的10nm镀金和未镀金微型机器人的光声量值的对比的图[0065]图16B是示出10nm镀金和未镀金微型机器人在不同组织厚度下的光声量值的对比8[0072]图19A是在裸小鼠下腔静脉的位置a处进行的载有细胞的微型机器人的体内导航[0075]图20是示出图19A至图19C中的下腔静脉中的不同位置处的载有细胞的微型机器[0076]图1示出了在本发明的一个实施方式中的制造用于承载和递送细胞的可磁驱动微路径期间，可以使用实时光声(PA)成像和超声(US)成像技术在该组织内部引导微型机器Fe3O4纳米颗粒。光引发剂和光敏剂可以分别包括对羟基苯甲酸酯和2-异丙基-9H-噻吨-9-酮(2-isopropyl-9H-thio微型机器人10定义为没有材料连接的单独微9胞的微型机器人应用于环境以承载和/或递送细胞。将细胞加载或附着至主体或光声成像[0083]图2示出了用于在活小鼠体内操纵载有细胞的可磁驱动的微型机器人20的系统被设计有光吸收材料，以确保在可见光谱中针对血红蛋白分子的高光吸收系数和高对比[0084]系统200包括具有探针202和光纤204的光声成像设备，该光声成像设备用于对小针206的导管208，该尖针206用于刺穿并将载有细胞的微型机器人20递送到血管中。系统该磁场发生器用于提供磁场以与小鼠中的微型机器人20相互作用并由此使该微型机器人备的反馈和/或用户输入来控制磁场发生器21[0086]在一项实验中，使用包括以下的光固化材料组合物来制造微型机器人：PEGDAEDB,CureaseChemical,China)、以及光敏剂(2-异丙基-9H-噻吨-9-酮(2-Isopropyl-9H-[0090]为了确定或优化用于特定应用的光固化材料组合物(特别是参照图1的方法100描[0091]图3至图5F示出了由PEGDA(vol％)和PETA(vol％)的不同比例制造的微型机器人下的微型机器人的制造期间，不同比例的材料掺杂有相同量的巯基聚乙二醇罗丹明[0094]为了确定微型机器人制造所需的最小PETA组成，基于结构完整性来测试具有型机器人在加载细胞之后可能相对容易坍陷，而具有25vol％或更高的PETA的微型机器人在微型机器人材料的组合物中使用75vol％PEGDA和25vol％PETA[0096]图6至图7C例示了基于磁驱动能力和制造约束，确定参照图1的方法100描述的第二比例。对利用PEGDA(vol％)与PETA(vol％)的75:25比例、加上不同比例(1vol％、发现了缺陷。因此，在一个示例中，将2vol％磁性纳米颗粒掺入75vol％PEGDA和25vol%由可降解的75vol％PEGDA:25vol％PETA水凝胶制造的微型机器人以及由难以降解的降解的75vol％PEGDA:25vol％PETA微型机器人的荧光强度在NaOH溶液中24小时内下降微型机器人的荧光强度在培养两周之后下降了40而难以降解的微型机器人几乎保持不[0100]图10A、图10B图10C和图10D示出了微型机器人在NaOH溶液中的降解，图11A和图是保留在水凝胶中的聚合物的比例部分会随皮下(SC)组织中执行了微型机器人可降解性的体内测试。将可降解的75vol％PEGDA:25vol％PETA微型机器人以及难以降解的100vol％PETA微型机器人经皮下植入各只小鼠的的皮肤片段并利用甲醛溶液进行固定。然后将固定的皮肤组织包埋在低温基质冷冻介质人的降解相关。罗丹明B在微型机器人上的荧光信号已经被表征。图14示出可降解的75vol％PEGDA:25vol％PETA微型机器人的荧光强度在植入之后2周降低了约65并且在同浓度的降解产品的培养基中培养的细胞来执行的。图15A、图15B和图15C示出：即使将[0106]在该示例中，为了增强微型机器人的PA信号并且提高微型机器人与血液的对比疗中使用了微型机器人簇(从几个到数百个微型机器人)。大量微型机器人增加了PA信号。[0108]在小鼠肝脏中进一步测试了微型机器人的成像。将200个微型机器人经由门静脉示出了微型机器人在LLL中的分布位置。具有200个注射的微型机器人的LLL的信号量值是[0111]本发明的上述实施方式提供了一种制造可加载细胞的可磁驱动和/或可降解微型发剂组分以及一种或更多种光敏剂组分)。可降解组分不必是PEGDA。结构性组分不必是至身体的至少一部分。光固化材料组合物可以使用除光刻法以外的其它技术来进行光固