中药提取物生产质量管理指南(试行)

中药提取物生产质量管理指南(试行)1范围本指南规定了中药提取物生产全过程的机构人员、设施设备、物料管理、生产管理、质量控制、追溯与召回、文件管理等环节的质量管理要求，适用于各类药用中药提取物（包括中间体提取物、精制提取物、有效部位、有效成分单体）的生产质量管理，中药配方颗粒生产用提取物、中药保健食品原料提取物生产可参照执行。2规范性引用文件引用《中华人民共和国药品管理法》《药品生产质量管理规范（2010年修订）》《中药材生产质量管理规范》《中药注册管理专门规定》等现行法律法规与技术规范。3机构与人员3.1组织机构与职责需设立独立的质量管理部门，履行质量保证与质量控制职责，直接对企业负责人负责，不得将质量审核、检验放行职责委托给其他部门。生产、质量、物料、设备、技术等部门职责清晰，不得交叉替代，关键岗位人员不得相互兼任。3.2人员资质与培训企业负责人：应当具备中药学、药学或者相关专业大专以上学历，熟悉中药生产质量管理相关法律法规，了解中药提取物生产特性与质量风险。生产管理负责人：应当具备中药学、药学或者相关专业本科以上学历，具有3年以上中药生产管理经验，熟悉中药提取工艺与生产过程控制要求。质量管理负责人：应当具备中药学、药学或者相关专业本科以上学历，具有3年以上中药质量管理经验，具备执业药师资格者优先。质量检验人员：应当具备中药学、药学或者相关专业中专以上学历，经中药检验专业技能培训考核合格后方可上岗，微生物检验、有毒成分检测岗位人员需专项培训。培训要求：所有从业人员每年至少完成1次中药专业知识、GMP法规、卫生知识培训，考核合格后方可继续上岗，特殊管理提取物（含毒性中药材提取物、麻醉药品药用原植物提取物）生产与质量岗位人员需每年开展专项法规培训，培训考核记录存档3年以上。3.3健康管理直接接触物料的生产操作人员、检验人员每年进行1次健康检查，建立健康档案，患有传染性疾病、皮肤病或者其他可能污染药品疾病的人员，不得从事直接接触物料的岗位工作，进入生产区人员不得携带个人杂物，按规定更衣。4设施与设备4.1生产设施厂区布局：生产区、办公区、生活区相互分开，中药提取、分离、浓缩、干燥车间应当与中药材前处理车间物理分隔，毒性提取物、致敏性提取物生产应当设置独立的生产车间与空气处理系统，生产车间空气洁净度等级要求：口服中药提取物生产最低级别为D级，注射用中药提取物生产洁净度不低于B级，外用中药提取物生产不低于D级，洁净区与非洁净区之间压差不低于10Pa，不同级别洁净区之间压差不低于10Pa。排水与通风：提取车间应当设置与生产规模匹配的废水收集与排放设施，地漏应当带水封，防止倒灌，浓缩、乙醇回收工序应当设置防爆通风设施，挥发性有机废气收集处理后达标排放。仓储设施：原料仓库应当通风、避光、防潮，具备防鼠、防虫、防霉变设施，温度控制在10℃~25℃，相对湿度控制在45%~65%；毒性中药材、易燃有机溶剂应当分别设置专用危险品仓库，双人双锁管理；成品提取物应当按批号存放于阴凉库，需冷藏的提取物应当存放于2℃~8℃冷库，仓储区域应当设置不合格品专用隔离存放区，标识清晰。4.2设备要求设备选型：提取设备应当优先选用密闭可控设备，多品种共用提取罐需满足易清洁、无死角要求，接触物料的设备材质应当为304以上食品级不锈钢，不得与提取物发生化学反应，不得吸附有效成分，乙醇提取、浓缩、回收设备应当符合防爆要求，电气设备达到ExdⅡBT4防爆等级。设备验证与校准：生产设备、检验设备安装完成后需完成IQ/OQ/PQ确认，关键设备（提取罐、高效液相色谱仪、喷雾干燥机、灭菌设备）每年再确认1次；关键计量器具（温度计、压力计、天平、流量计）应当定期校准，校准证书有效期不得超过1年，校准标识贴于设备醒目位置。清洁管理：设备清洁应当制定清洁验证方案，明确残留限度要求：活性成分残留不得超过10ppm，清洁剂残留不得超过规定限度，肉眼观察无可见残留，多品种轮换生产时，清洁有效期不得超过7天，长期生产同一品种的设备每周全面清洁1次，清洁记录包括清洁时间、清洁方法、清洁剂、检查结果，操作人员签字。5物料管理5.1原料要求中药提取物生产应当优先选用符合中药材生产质量管理规范（GAP）要求的中药材，中药材原料应当符合《中华人民共和国药典》现行版标准，供应商应当经过质量管理部门审计，建立供应商质量档案，每批中药材应当附带产地检验报告，企业应当对每批中药材进行性状鉴别、杂质、水分、灰分检查，有效成分或者指标成分含量测定，不合格原料不得投入生产。毒性中药材应当从具备毒性中药材经营资质的供应商采购，验收、入库、领用全程双人签字，专账记录，台账保存期限超过产品有效期2年，不得少于5年。5.2辅料与包装材料要求生产用辅料、有机溶剂应当符合药用标准，乙醇应当选用药用级，包装材料应当符合药用包装材料相关标准，直接接触提取物的内包装不得引入有害物质，所有辅料、包装材料供应商需经质量审计，每批进厂验收检验合格后方可放行使用。5.3物料贮存与发放中药材应当按产地、批次分开存放，定期巡检，防止霉变虫蛀，超过贮存期的中药材应当重新检验合格后方可使用；物料发放执行先进先出原则，按生产指令限额发放，记录批号、数量、发放日期，领料人与发料人双人签字。6生产过程管理6.1工艺验证生产工艺确定后应当完成连续3批工艺验证，验证关键工艺参数（提取时间、提取温度、溶媒用量、浓缩相对密度、干燥温度、出膏率），确认工艺参数合理性、批间质量一致性，提取物含量RSD不得超过5.0%，工艺变更时应当重新开展工艺验证，重大工艺变更需经药品监督管理部门备案或者批准。6.2前处理控制中药材投料前应当进行拣选，去除杂质、霉变品、非药用部位，按工艺要求进行清洗、切制或者炮制，炮制应当符合《中华人民共和国药典》或者地方炮制规范要求，记录炮制工艺参数与质量检测结果，不得将未经炮制的净药材直接投料生产，贵细、毒性中药材炮制全过程双人复核。6.3提取过程控制投料：按工艺处方准确称量，称量过程双人复核，记录每批投料中药材的产地、批号、投料量，贵细毒性药材投料复核记录保留至产品有效期后5年。提取：多能提取罐提取应当控制参数：每次投料量不得超过罐体容积的70%，水提温度控制在90℃~100℃，提取次数1~3次，每次提取时间0.5~2小时；醇提乙醇浓度按工艺要求控制，提取温度控制在70℃~85℃，回流提取时间每次1~1.5小时，提取过程每30分钟记录一次温度、压力，连续生产同一品种同一工艺时，提取罐清罐周期不得超过5批，更换品种必须彻底清罐。分离纯化：水提醇沉应当控制浓缩液相对密度、乙醇浓度、温度，醇沉温度0℃~10℃，静置时间12~24小时，记录工艺参数；大孔树脂纯化应当控制上样流速、洗脱剂浓度、洗脱流速，树脂使用前应当预处理去除残留物，每批树脂使用次数不得超过100次，定期检测提取物中树脂残留，符合规定后方可放行。浓缩干燥：浓缩应当控制真空度与温度，真空浓缩温度不得超过80℃，喷雾干燥进风温度控制在140℃~180℃，出风温度控制在70℃~90℃，干燥后提取物水分应当控制在5%~8%（特殊品种除外），干燥过程应当防止粉尘泄漏与交叉污染。收料与分装：干燥后的提取物粉碎过筛，过筛目数符合工艺要求，收料后密封转运，分装过程按批称量，每批分装完成后核对数量，不合格品按规定销毁记录，更换品种分装应当彻底清场。6.4交叉污染防控多品种共用生产设施设备时，应当按提取物活性、毒性划分生产组别，毒性提取物、强效活性提取物生产完成后，应当进行专门清洁验证，确认无残留后方可生产其他品种，每年对生产环境进行至少1次残留监测，不合格及时整改。7质量控制与质量保证7.1质量标准每批中药提取物应当制定内控质量标准，至少包括性状、鉴别（显微鉴别、薄层鉴别）、检查（杂质、水分、灰分、重金属及有害元素、农药残留、微生物限度、溶剂残留）、含量测定，注射用提取物还应当检查内毒素、无菌，有效部位提取物要求有效部位总含量不得低于总固体的50%，有效成分单体提取物含量不得低于90%。重金属及有害元素控制：铅不得过5mg/kg，镉不得过0.3mg/kg，砷不得过2mg/kg，汞不得过0.2mg/kg，铜不得过20mg/kg，符合《中华人民共和国药典》现行版要求。农药残留控制：33种禁用农药不得检出，符合《中华人民共和国药典》现行版要求。微生物限度：口服提取物控制：需氧菌总数不得过10⁴cfu/g，霉菌和酵母菌总数不得过10²cfu/g，不得检出大肠埃希菌；含动物类原药材粉的提取物不得检出沙门菌。7.2检验管理每批提取物出厂前应当完成全项检验，不得漏项，检验原始记录应当完整，可追溯检验过程与数据，纸质原始记录不得涂改，数据更改应当签字注明日期，保留原数据清晰可辨，高效液相色谱、气相色谱图应当打印存档，标注批号、检测日期、仪器编号。7.3偏差管理生产过程中出现工艺参数偏离、质量偏差时，应当启动偏差调查，分析偏差原因，评估对产品质量的影响，偏差处理记录完整，重大偏差应当上报质量管理部门，必要时上报药品监督管理部门。7.4放行管理每批提取物经质量管理部门审核，检验合格，生产过程记录、偏差处理符合要求后，由质量授权人签字放行，未经放行不得出厂销售，放行记录保存至产品有效期后2年，不得少于5年。8追溯与召回8.1追溯体系企业应当建立完整的追溯体系，实现从原料采购到成品销售全链条可追溯，每批提取物应当赋予唯一追溯批号，记录内容包括：原料产地、批号、投料量、生产批号、生产日期、检验报告号、销售去向、收货单位，可配合国家药品追溯平台实现数据上传。8.2召回管理企业应当建立产品召回制度，发现已出厂产品存在质量安全风险时，应当立即启动召回，通知购货单位停止销售使用，记录召回过程、召回数量、处理结果，召回报告上报所在地药品监督管理部门，召回产品应当隔离存放，按规定销毁或者返工处理，返工产品需重新检验合格后方可重新放行。9文件管理9.1文件体系企业应当建立完整的文件体系，包括质量标准、工艺规程、批生产记录、批检验记录、验证文件、供应商审计档案、培训记录、偏差处理记