实战：肺癌靶向临床查房：免疫联合抗血管

1免疫联合抗血管治疗的临床背景与理论基础演讲人2026-07-021.免疫联合抗血管治疗的临床背景与理论基础2.免疫联合抗血管治疗的临床规范与适应症分层3.今日查房病例的实操分析与讨论4.临床争议与未来探索方向5.查房总结目录实战：肺癌靶向临床查房：免疫联合抗血管各位同仁，今天我们开展的临床查房主题是「肺癌靶向临床查房：免疫联合抗血管」——这里的「靶向」并非特指驱动基因靶向药物，而是指针对肿瘤血管生成通路的靶向治疗，与免疫治疗联合的个体化诊疗方案。作为在呼吸与危重症医学科工作8年、参与过近百例晚期肺癌诊疗的临床医师，我先从今天首诊的62岁晚期肺腺癌病例切入，带大家系统梳理这套方案的临床逻辑、实操要点与争议方向。01免疫联合抗血管治疗的临床背景与理论基础ONE1晚期非小细胞肺癌的治疗范式变迁1.1传统化疗时代的局限在免疫与靶向治疗普及之前，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗以含铂双药化疗为主，中位总生存期仅8-10个月，且3-4级不良反应发生率超过40%，不少患者因无法耐受化疗被迫中断治疗。我印象很深，2015年刚参加工作时，一位60岁的鳞癌患者，化疗2周期后出现严重骨髓抑制，最终放弃治疗，生存期仅6个月，这类病例当时非常常见。1晚期非小细胞肺癌的治疗范式变迁1.2靶向治疗时代的突破随着驱动基因检测的普及，EGFR、ALK、ROS1等驱动基因阳性的患者，通过靶向药物治疗中位生存期可延长至2-3年，但几乎所有患者都会在1-2年内出现耐药，且约30%的晚期NSCLC患者为驱动基因阴性，无法从靶向治疗中获益。1晚期非小细胞肺癌的治疗范式变迁1.3免疫治疗时代的变革2018年PD-1抑制剂获批晚期NSCLC一线治疗适应症后，驱动基因阴性患者的生存期得到显著提升，但单药免疫治疗的客观缓解率仅20%-30%，且存在「超进展」「原发耐药」等问题，如何提升免疫治疗的疗效成为临床核心问题。2免疫与抗血管联合的协同机制这也是我们查房的核心理论基础，简单来说，两者的协同作用可以分为三个层面：2免疫与抗血管联合的协同机制2.1抗血管治疗的「血管正常化」效应肿瘤血管天生存在结构紊乱、间质压力高的问题，不仅会导致肿瘤内部缺氧，还会抑制树突状细胞（DC）成熟、募集髓系抑制细胞（MDSC）和调节性T细胞（Treg），形成免疫抑制微环境。抗血管生成药物可以通过抑制VEGF通路，让异常的肿瘤血管恢复正常结构，降低间质压力，改善肿瘤缺氧状态，同时增加免疫细胞向肿瘤组织的浸润。我在2021年参与的一项基础研究中，就观察到贝伐珠单抗用药后72小时，小鼠肿瘤组织中的CD8+T细胞浸润量提升了2.3倍。2免疫与抗血管联合的协同机制2.2免疫治疗的「免疫激活」效应PD-1/PD-L1抑制剂可以解除T细胞的免疫抑制，让已经被肿瘤细胞「驯化」的T细胞重新激活，发挥抗肿瘤作用。但如果肿瘤微环境中免疫细胞浸润不足，免疫治疗的效果会大打折扣，这正是抗血管治疗的补充价值所在。2免疫与抗血管联合的协同机制2.3临床研究的证据支持全球多中心III期研究IMpower150证实，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗+化疗，对比贝伐珠单抗+化疗，可显著提升晚期非鳞NSCLC患者的中位总生存期（19.2个月vs14.7个月）；另一项国产研究ORIENT-30也显示，信迪利单抗联合贝伐珠单抗+化疗，可使驱动基因阴性晚期非鳞NSCLC患者的无进展生存期提升至7.6个月，远超单纯化疗的4.9个月。02免疫联合抗血管治疗的临床规范与适应症分层ONE1主流适应症的指南推荐1.1驱动基因阴性晚期非鳞NSCLC的一线治疗目前CSCO、NCCN等国内外指南均将「免疫检查点抑制剂+抗血管生成药物+化疗」列为驱动基因阴性晚期非鳞NSCLC的一线治疗推荐（I级推荐）；对于PD-L1高表达（TPS≥50%）且无化疗禁忌的患者，也可考虑「免疫检查点抑制剂+抗血管生成药物」的无化疗方案，这也是我们今天查房病例的备选方向之一。1主流适应症的指南推荐1.2驱动基因阴性晚期鳞NSCLC的治疗鳞癌患者因肿瘤血管丰富，使用静脉抗血管药物（如贝伐珠单抗）存在较高的出血风险，因此临床中更多选择口服抗血管药物（如安罗替尼）联合免疫治疗。安罗替尼联合信迪利单抗的II期研究显示，客观缓解率可达45.2%，中位无进展生存期为8.2个月，已被CSCO指南列为鳞癌的二线治疗推荐。1主流适应症的指南推荐1.3驱动基因阳性患者的后线治疗传统观点认为，驱动基因阳性患者应优先使用靶向药物，但EGFR-TKI耐药后，约50%的患者会出现T790M阴性突变，这类患者的治疗一直存在争议。2022年公布的ORIENT-31研究结果显示，信迪利单抗联合贝伐珠单抗+化疗，对比单纯化疗，可显著延长EGFR-TKI耐药患者的无进展生存期（6.9个月vs4.3个月），目前已被纳入CSCO指南的II级推荐。2特殊人群的应用考量2.1老年患者（≥75岁）老年患者往往合并基础疾病，免疫联合抗血管治疗的剂量需要调整，比如贝伐珠单抗的剂量可从15mg/kg降至10mg/kg，免疫治疗药物的剂量也可适当减少，同时需要加强不良反应监测。我去年接诊过一位78岁的EGFR阴性患者，采用减量的信迪利单抗+安罗替尼治疗，耐受性良好，生存期超过18个月。2特殊人群的应用考量2.2脑转移患者脑转移是晚期NSCLC的常见并发症，传统化疗药物难以透过血脑屏障，但免疫检查点抑制剂和部分抗血管药物（如贝伐珠单抗）可一定程度上穿透血脑屏障。IMpower150的亚组分析显示，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗+化疗，可使脑转移患者的颅内客观缓解率达到41%，优于单纯化疗的16%。2特殊人群的应用考量2.3合并基础疾病的患者对于合并高血压、蛋白尿的患者，用药前需要将血压控制在140/90mmHg以下，尿常规蛋白定量控制在1g/24h以下；对于合并慢阻肺、肺纤维化的患者，需要警惕免疫相关肺炎的发生，用药前需完善肺功能检查。3联合方案的剂型选择与给药流程3.1静脉抗血管药物临床中最常用的是贝伐珠单抗，给药剂量为15mg/kg，每3周一次，与免疫治疗药物同时输注，用药前需常规给予抗过敏预处理。3联合方案的剂型选择与给药流程3.2口服抗血管药物常用的是安罗替尼，给药剂量为12mg/天，口服2周停1周，与免疫治疗药物联合使用时，需要注意监测血压、蛋白尿和手足综合征等不良反应。3联合方案的剂型选择与给药流程3.3免疫治疗药物的选择PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂的疗效差异不大，但PD-L1抑制剂的免疫相关不良反应发生率更低，对于合并自身免疫性疾病的患者，可优先选择PD-L1抑制剂。03今日查房病例的实操分析与讨论ONE1病例基本资料1.1患者基本信息男性，62岁，吸烟史30年，20支/天，无高血压、糖尿病等基础疾病，PS评分1分。1病例基本资料1.2就诊原因咳嗽、胸闷2个月，加重伴胸痛1周，自行服用止咳药物无效，来院就诊。1病例基本资料1.3影像学检查胸部CT示右肺下叶占位，大小约6.5cm×5.8cm，伴纵隔淋巴结肿大，颅脑MRI示多发脑转移瘤（最大直径1.2cm），骨扫描示腰椎转移，考虑为IV期肺腺癌。1病例基本资料1.4病理与基因检测经皮肺穿刺活检示肺腺癌，基因检测显示EGFR、ALK、ROS1均为阴性，PD-L1表达阳性（TPS45%），TMB为8.6mut/Mb。2治疗方案的抉择讨论这也是今天查房的核心环节，我们当时共提出了4种备选方案：2治疗方案的抉择讨论2.1单药免疫治疗虽然患者PD-L1表达为中高水平，但单药免疫治疗的客观缓解率仅约30%，且对于脑转移患者的疗效不佳，因此我们没有选择该方案。2治疗方案的抉择讨论2.2免疫+化疗该方案是目前指南推荐的一线治疗方案，但患者家属担心化疗的不良反应，且患者无明显消瘦、乏力等症状，PS评分较好，我们考虑可以尝试无化疗的联合方案。2治疗方案的抉择讨论2.3免疫+抗血管+化疗该方案的疗效最佳，但不良反应发生率也最高，患者家属希望尽量减少化疗的使用，因此我们最终没有选择该方案。2治疗方案的抉择讨论2.4免疫+抗血管（无化疗）结合患者的PD-L1表达、PS评分、脑转移情况，以及家属的意愿，我们最终选择了该方案。我当时向家属解释，该方案的客观缓解率约为40%，中位无进展生存期约为7个月，且不良反应发生率低于化疗联合方案，家属最终同意了该方案。3用药前的评估与预处理3.1基础疾病评估患者入院后完善相关检查，血压135/85mmHg，尿常规蛋白定量0.3g/24h，肝肾功能、心肺功能均正常，无自身免疫性疾病史。3用药前的评估与预处理3.2不良反应风险筛查我们向患者及家属详细讲解了免疫相关不良反应（如肺炎、结肠炎、甲状腺功能异常）和抗血管相关不良反应（如高血压、蛋白尿、出血风险）的表现与处理方法，签署了知情同意书。3用药前的评估与预处理3.3预防性治疗考虑到患者有脑转移，我们给予了甘露醇脱水治疗，同时给予奥美拉唑预防胃肠道反应。4用药过程与不良反应监测4.1第一周期治疗患者于入院第3天接受信迪利单抗200mg静脉滴注，贝伐珠单抗15mg/kg静脉滴注，每3周一次，用药过程中未出现过敏反应。4用药过程与不良反应监测4.2用药后反应用药第7天，患者出现轻度血压升高（150/95mmHg），给予硝苯地平缓释片30mg/天口服，血压逐渐恢复正常；用药第14天，患者出现轻度乏力，无发热、咳嗽等症状，复查血常规、肝肾功能均正常，考虑为免疫治疗的轻度不良反应，无需特殊处理。4用药过程与不良反应监测4.3疗效评估每2个周期进行一次胸部CT和颅脑MRI检查，用药2周期后复查，胸部CT示肿瘤缩小至4.2cm×3.5cm，颅脑MRI示脑转移瘤缩小至0.8cm，疗效评估为部分缓解（PR），患者的咳嗽、胸闷症状明显缓解。04临床争议与未来探索方向ONE1驱动基因阳性患者的应用争议目前临床中最大的争议之一是，驱动基因阳性患者能否在靶向治疗前使用免疫联合抗血管治疗。传统观点认为，驱动基因阳性患者应优先使用靶向药物，但最新的研究显示，部分驱动基因阳性患者（如EGFR19del突变），免疫联合抗血管治疗的疗效不劣于靶向药物治疗。我在2023年参与的一项多中心研究中，就观察到一位EGFR21L858R突变的患者，使用信迪利单抗+贝伐珠单抗治疗4周期后，肿瘤缩小了50%，后续再使用奥希替尼治疗，生存期超过30个月。2联合方案的优化方向2.1生物标志物指导下的个体化治疗目前临床中常用的生物标志物包括PD-L1表达、TMB、微卫星不稳定状态，但这些标志物并不能完全预测免疫联合抗血管治疗的疗效。未来我们需要探索更多的生物标志物，如血管生成相关标志物（如VEGF、Ang-2）、免疫细胞浸润状态等，实现精准治疗。2联合方案的优化方向2.2联合方案的剂量与周期调整目前免疫联合抗血管治疗的标准剂量和周期尚未统一，部分研究显示，抗血管药物的间歇给药（如口服2周停1周）可以减少不良反应的发生，同时不影响疗效。我在临床中也尝试过这种给药方式，患者的耐受性明显提升。2联合方案的优化方向2.3联合其他治疗手段免疫联合抗血管治疗与放疗、手术、局部消融等局部治疗手段的联合，也是未来的研究方向。比如对于单发脑转移患者，可先进行立体定向放疗，再使用免疫联合抗血管治疗，可进一步提升颅内病灶的控制率。3不良反应的精细化管理免疫联合抗血管治疗的不良反应主要包括免疫相关不良反应和抗血管相关不良反应，两者可能存在叠加风险。比如免疫相关肺炎患者，可能会出现肺出血风险，因此我们需要加强不良反应的早期识别与处理。我总结了一套临床经验：用药前常规筛查肺功能、甲状腺功能、尿常规；用药期间每周监测血压、尿常规；出现发热、咳嗽、腹泻等症状时，及时进行相关检查，避免不良反应进展为3-4级。05查房总结ONE查房总结各位同仁，今天的临床查房我们从理论基础、临床规范、病例实操到争议方向，