第六章芳酸及其酯类药物的分析年

第六章芳酸及其酯类药物的分析年文档ppt第1页，共40页。主要内容典型芳酸类药物的结构与性质鉴别试验

特殊杂质及检查方法

含量测定方法

4123第2页，共40页。主要内容典型芳酸类药物的结构与性质1水杨酸类邻氨基苯甲酸类邻氨基苯乙酸类芳基苯酸类其他非甾体类抗炎药第3页，共40页。水杨酸类药物的结构与性质1阿司匹林

Aspirin2对氨基水杨酸钠

PAS-Na3双水杨酯

Salsalate4二氟尼柳

Diflunisal第4页，共40页。结构式阿司匹林Aspirin对氨基水杨酸钠PAS-Na双水杨酯Salsalate二氟尼柳

Diflunisal第5页，共40页。邻氨基苯甲酸类结构与性质

甲芬那酸

mefenamicacid第6页，共40页。邻氨基苯乙酸类结构与性质双氯芬酸钠DiclofenacSodium第7页，共40页。芳基丙酸类结构与性质布洛芬

Ibuproen酮洛芬Ketoprofen第8页，共40页。其他非甾体抗炎药物尼美舒利Nimesulide对乙酰氨基酚Paracetamol第9页，共40页。结构特点1234分子中苯环、羧酸和取代基的相互影响，使芳酸的酸性强度各有不同均有苯环、羧酸或其酯水杨酸和苯甲酸类结构中羧基直接与苯环相连除了酸性基团外，各自具有本身的官能团第10页，共40页。理化性质1234

酸性：其强度与取代位置和其他取代基影响

水解性可用于鉴别；如反应快速且定量进行，可定量

吸收光谱特性

基团或元素特征，如P-OH,芳伯胺,二苯甲酮等紫外、红外特征光谱，可用于鉴别和本类药物制剂的含量均匀度、溶出度等检查。第11页，共40页。主要内容鉴别试验

2化学鉴别试验光谱鉴别色谱鉴别第12页，共40页。配位化合物(紫堇色)赭色↓米黄色↓pH5.0~6.0T.S.FeCl3pH4~6中性(碱性)溶液1.水杨酸反应(与FeCl3反应)鉴别试验碱式苯甲酸铁盐丙磺舒第13页，共40页。鉴别试验2.酚羟基反应(与FeCl3反应)第14页，共40页。鉴别试验3.缩合反应H2SO4，-H2O+橙色HOOCH3ONO2NO2HNNH2第15页，共40页。鉴别试验4.重氮化-耦合反应具有芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物均能发生此反应。第16页，共40页。5.分解产物的反应Aspirin鉴别试验第17页，共40页。鉴别试验6.氧化反应

甲芬那酸加浓H2SO4溶解，与重铬酸钾反应显深蓝色，随即变棕绿色。

甲芬那酸

mefenamicacid第18页，共40页。鉴别试验7.特征元素的反应7.1氯元素双氯芬酸钠Na2CO3高温，炽灼灰化Cl-7.2硫元素

尼美舒利高温分解H2S第19页，共40页。9.IR吸收光谱8.UV特征吸收最大、最小吸收波长吸收度两波长的吸收度比值比较被测物质与标准物质的IR光谱是否一致鉴别试验ChP2010版采用IR对这类药物进行鉴别第20页，共40页。水杨酸的IR吸收光谱图第21页，共40页。主要内容特殊杂质及检查方法

3阿司匹林对乙酰氨基酚甲芬那酸第22页，共40页。Aspirin的特殊杂质的由来与方法检查AcetylSalicylicAcid副产物SAASAAspirin生产工艺第23页，共40页。由苯酚生成的特殊杂质醋酸苯酯水杨酸苯酯乙酰水杨酸苯酯Aspirin的特殊杂质的由来与方法检查第24页，共40页。

SA炽灼残渣苯酚易碳化物溶液的澄清度

重金属AspirinAspirin有关物质控制方法第25页，共40页。溶液的澄清度：检查碳酸钠溶液中的不溶物

检查苯酚和三种酯：醋酸苯酯，水杨酸苯酯和乙酰水杨酸苯酯

原理：杂质Na2CO3试液中不溶，而阿司匹林溶于Na2CO3试液。

水杨酸杂质的检查

检查方法：比色法（与一定量的水杨酸对照液比较）反应原理：与FeCl3溶液生成有颜色的物质。

HPLC法(P208)自身对照法:供试品溶液稀释液(0.5%)比较限量标准：除水杨酸外，其它有关物质的峰面积和不得大于对照峰的面积Aspirin有关物质控制方法第26页，共40页。Mefenamicacid有关物质检查甲芬那酸2,3-二甲基苯胺(具有中枢神经毒性和肝毒性)2,3-二甲基苯胺检查方法：GC,标准品对照法比较色谱峰峰面积,限度为0.01%GC条件:PEG-20M，对照品采用恒温150℃，供试品采用程序升温第27页，共40页。Paracetamol有关物质检查对氨基酚：HPLC,外标法其他有关物质：HPLC,自身对照法,色谱条件同含量测定对氯苯乙酰胺:HPLC,外标法,因极性低,色谱条件不同于含量测定第28页，共40页。主要内容含量测定方法

4基于药物结构中游离羧酸的酸性和芳环紫外吸收特性

原料药：酸碱滴定分析

制剂的溶出度、含量均匀度等定量测定：UV

制剂含量测定：UV-Vis,HPLC第29页，共40页。以Aspirin(ASA)及其制剂为例

苯甲酸 pKa4.20

Aspirin pKa3.49 水杨酸 pKa2.98酸性较强羧酸邻位-OH是吸电子基团；分子内形成氢键，增加分子极性。因此，可采取直接滴定法1.酸碱滴定法

Acid-basetitrationmethod

第30页，共40页。1.1直接滴定法pKa

3~6

的药物溶于中性乙醇，可直接用NaOH滴定液滴定pKa

6~9

的药物要用非水溶液滴定法第31页，共40页。中性乙醇：对指示剂(酚酞)而言为中性，可消除滴定误差。

乙醇呈酸性，滴定时会消耗NaOH滴定液。

乙醇作用：溶解ASA；防止ASA在水溶液中滴定过程水解。

本法特点：简单、快速;酯键水解干扰(需快速滴定)，酸性杂质干扰(如SA);本法专属性较差，若SA不合格，不宜采用本法。1.1直接滴定法第32页，共40页。1.2水解后剩余滴定法

USP23方法：取本品约1.5g，精密称定，准确加NaOH滴定液(0.5mol/L)50.0ml，煮沸15min，放冷，以酚酞为指示剂，用H2SO4滴定液(0.25mol/L)滴定剩余的NaOH，并将滴定结果用空白试验校正。每1ml的NaOH(0.5ml/L)相当于45.04mg的ASA。优点：消除了酯键水解的干扰 缺点：酸性杂质干扰

第33页，共40页。1.3两步滴定法用于Aspirin片剂的含量测定片剂中含有酸性稳定剂水解产物水杨酸SAHAc枸橼酸Citricacid酒石酸Trataricacid为了避免这些酸类的干扰，采用两步滴定法第34页，共40页。第二步剩余滴定法第一步NaOH滴定所有的酸：ASA，CA，TA，SA，HAc1.3两步滴定法第35页，共40页。片剂含量测定结果的计算

剩余滴定法1.3两步滴定法第36页，共40页。1.4双相滴定法Ch.P2005用于苯甲酸钠的测定:苯甲酸钠易溶于水，滴定产物苯甲酸不溶于水，不利于终点的正确判断。因此，利用苯甲酸能溶于有机溶剂的性质，采用双相滴定法。HCl乙醚(苯甲酸)H2O(苯甲酸钠)0.5mol/L25ml1.5g50ml2d甲基橙橙红色第37页，共40页。

2.柱分配色谱-紫外分光光度法ASAcapsule等制剂除用上述两步滴定法外，最好用色谱法，可以分离酸性杂质和辅料以及稳定剂等，经分离后同时测定ASA与SA

如USP用柱分配色谱-UV测定ASACapsule第38页，共40页。硅藻土3g+NaHCO3液2ml玻