CN114276462B 羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、其生产方法和用于热熔挤出的组合物 （信越化学工业株式会社）

US3629237A,1971.12.21提供了一种高效生产具有优异流动性的羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)的方法，其中可减少经过洗涤和回收步骤的反应产物混合物中的醋酸。更具体而言，提供了一种生产HPMCP的方法，该方法包括在作为溶剂的醋酸中用邻苯二甲酸酐酯化羟丙基甲基纤维素(HPMC)以获得含有HPMCP的反应产物溶液的酯化步骤；向反应产物溶液中加水以得到加水反应产物溶一部分醋酸以获得醋酸含量降低的混合物的醋酸去除步骤；以及洗涤混合物并回收HPMCP的洗2在作为溶剂的醋酸中用邻苯二甲酸酐酯化羟丙基甲基纤维素以获得含有羟丙基甲基从所述加水反应产物溶液中去除至少一部分醋酸以获得醋酸含量降低的混合物的醋洗涤所述混合物并回收所述羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的其中所述醋酸去除步骤包括通过在减压下加热并搅拌所述加水反应产物溶液来蒸发其中醋酸含量降低的混合物为固体形式，并且所述方法还包括所述洗涤和回收步骤之间粉碎固体形式的混合物的3[0002]羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(以下也称为“HPMCP”)是具有甲氧基基团(-OCH3[0003]HPMCP在包衣应用中用作肠溶聚合物基材料，或用作含有水溶性差的药物的固体[0004]生产HPMCP的方法的实例包括生产含羧酸酯纤维素衍生物的方法，包括在作为催过双轴搅拌机搅拌的步骤，其中作为溶剂的醋酸的量为纤维素重量的1至2倍(JPH05-[0005]在生产HPMCP的传统方法中(例如JPH5-339301A中的方法)，向反应产物溶液中加[0011]在作为溶剂的醋酸中用邻苯二甲酸酐酯化羟丙基甲基纤维素以获得含有羟丙基4[0013]从加水反应产物溶液中去除至少一部分醋酸以获得醋酸含量降低的混合物的醋中第一球形颗粒具有的伸长率(纤维直径与纤维长度的比率)为0.5或更大，并且第二球形第一短纤维状颗粒和第二短纤维状颗粒组成，其中第一短纤维状颗粒具有的长径比小于[0025]关于生产HPMCP的方法，将描述在作为溶剂的醋酸中用邻苯二甲酸酐酯化羟丙甲[0027]从提供减少的未溶解纤维数的HPMC的角度考虑，HPMC的甲氧基基团的DS优选为5[0029]从酯化步骤中的可捏合性的角度考虑，2质量％的HPMC的水溶液在20℃时的粘度[0033]待使用的可选催化剂的量可根据HPMCP的取代度进行选择。从反应效率的角度考[0035]待使用的可选解聚剂的量可根据HPMCP的聚合度进行选择。从防止粘度大幅度下[0037]接下来，将描述向含有HPMCP的反应产物溶液中加水以得到加水反应产物溶液的[0039]从防止HPMCP沉淀导致转移性劣化的角度考虑，水以不会使HPMCP沉淀的量添6和轨道公转(revolve)的搅拌叶片的反应器。设备优选为能够加热和降低内部压力并配有[0047]在醋酸去除步骤中去除的醋酸的量与作为溶剂添加的醋酸的量的比率称为醋酸[0051]从HPMCP流动性的角度考虑，醋酸含量降低并经过洗涤和回收步骤的混合物优选7[0057]从洗涤的角度考虑，含有醋酸含量降低的混合物和水的含水混合物优选为悬浮[0058]从有效去除HPMCP中所含杂质的角度考虑，待用于洗涤的水温优选为5℃至40℃。[0062]通过将HPMCP溶解在甲醇和二氯甲烷的混合溶剂(甲醇和二氯甲烷的质量比为1:将HPMCP溶解在甲醇和二氯甲烷的混合溶剂(甲醇和二氯甲烷的质量比为1:1)中获得的10质量％的HPMCP溶液在20℃时的粘度。[0066]HPMCP的甲氧基基团的DS、羧基苯甲酰基基团的DS和羟丙氧基基团的MS可通过根8[0068]D90与D10的粒径比，即粒径分布中累积90％的粒径与累积10％的粒径的比率优选90与D10的球直径的装置。其实例包括英国MalvernPanalyticalLtd.生产的Mastersizer和德国[0071]如日本药典第十七版的一般信息所述，HPMCP流过孔口的流率可通过流率测量确3.00g/秒。流率在极大程度上取决于如日本药典第十七版一般信息中所述使用的测量方[0073]每种类型的HPMCP颗粒的体积分数可通过测量形状参数(如基于动态图像分析的获得颗粒直径或颗粒形状。例如，可使用动态图像分析型粒径分布分析仪QICPIC/R16(由[0074]所有颗粒A被分为具有的纤维长度(LEFI)为40或更大的颗粒C和具有的纤维长度[0075]具有的LEFI为40μm或更大的颗粒C被分为具有的伸长率为0.5或更大的第一球形[0076]具有的LEFI为40μm或更大且伸长率小于0.5的颗粒D被分为具有的长径比小于0.5的颗粒E和具有的长径比为0.5或更大的颗粒F，其中长径比是最小费雷特9为具有的LEFI为200μm或更大的第一长纤维状颗粒(LF1)和具有的LEFI小于200μm的第一短是具有的面积与颗粒的投影面积(AP)相同的圆的周长(PEQPC)与颗粒的真实周长(Preal)的比EQPC是相等投影面积的圆的直径，并被定义为具有的面积与颗粒投影面积相同的圆的直纤维状颗粒G被分为具有的LEFI为200μm或更大的第二长纤维状颗粒(LF2)和具有的LEFI小[0081]HPMCP的细颗粒的体积(Vm)可通过以下等式计算，其中假设每个细颗粒为直径为[0089]HPMCP的长纤维状颗粒的体积(VLF)可由以下等式计算，其中[0097]HPMCP的短纤维状颗粒的体积(VSF)可按照与关于以上[0105]HPMCP的球形颗粒的体积(VS)可由以下等式计算，其中每个球形颗粒被假定为直[0117]从HPMCP的流动性的角度[0125]用于消化系统的药物的实例包括具有抗溃疡作用的苯并咪唑药物，如2-[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基]苯并咪唑和5-甲氧基-2-[(4-甲氧[0136]特别是使用根据本发明的HPMCP作为含有水溶性差的药物的固体分散体的载体，可提高水溶性差的药物的溶解度。水溶性差的药物是指日本药典第十七版中列出的在水中于烧杯中并在20℃±5℃每5分钟剧烈摇动30秒时，在30分钟内溶解在100mL或更多且小于1000mL的水中。术语“极微溶”意指1g或1mL的固体药品以相同方式在30分钟内溶解在30分钟内溶解于10000mL或更多的水中。[0137]在上述药品试验中，水溶性差的药物的溶解意味着该药[0141]增塑剂的实例包括优选具有10至20个碳原子的高级醇，例如[0142]从储存稳定性的角度考虑，用于热熔[0144]从储存稳定性的角度考虑，用于热熔挤出的组合物中表面活性剂的含量优选为得更均匀的挤出物。具体实例包括ToyoSeikiSeisaku-sho,Ltd.生产的Capilograph(单螺杆活塞式挤出机)；LeistritzExtrusionstechnikGmbH生产的NANO16(双螺杆挤出机)；ThermoFisherScientificInc.生产的MiniLab(双螺杆挤出机)和组合物的熔点，热熔温度优选为50℃至250℃,更优选60℃至200℃,进而更优选90℃至190℃。[0148]热熔挤出的条件可根据热熔挤出用组合物的性质，按照通常的方法进行适当选[0149]挤出后的热熔挤出物在模具出口处冷却或之后在室温(1℃至30℃)通过自然冷却[0157]检测器：紫外-可见吸收光度计(在215nm处测定，SPD-20AV由Shimadzu[0161]在以下条件下，通过流动性测试仪BEP2(CopleyS[0167]将600g甲氧基基团的DS为1.88、羟丙氧基基团的MS为0.24、20℃时的粘度为钠和9.5g氯酸钠放置在配有三个自转和轨道公转的框架形搅拌叶片的5L垂直捏合反应器(INOUEMFG.,Ltd.生产的TrimixTX-5)中；并在85℃搅拌4.5小时以获得2320.5g含有质混合器(PRIMIXCorporation生产的HomomixerMARKII2.5；转子直径30.0mm)中以洗涤后的HPMCP。洗涤用水的温度为20℃,并且相对于100质量份的醋酸含量降低的固体样添加的水与HPMC的质量比(B)、醋酸去除步骤中至少含有醋酸和水的回收混合物与HPMC的进行洗涤和回收步骤之前醋酸含量降低的混合物的形式。表3显示了所得HPMCP的各种性[0177]以与实施例1相同的方式获得含有HPMCP且醋酸含量降低[0178]接下来，在配有刀式研磨刀片和开口为0.8mm的筛网的FeatherMillFM-1F洗涤后的HPMCP。洗涤用水的温度为20℃,并且相对于100质量份的醋酸含量降低的固体样[0181]以与实施例1相同的方式获得HPMCP，不同之处在于添加到含有HPMCP的反应产物[0183]以与实施例1相同的方式获得HPMCP，不同之处在于添加到含有HPMC