MASH的治疗靶点与个体化管理进展总结2026

MASH的治疗靶点与个体化管理进展总结2026代谢相关脂肪性肝病（MASLD）是全球慢性肝病的首要病因，疾病谱范围广，涵盖从单纯性肝脂肪变到肝硬化的全疾病阶段。近年来，瑞司美替罗与司美格鲁肽先后获美国食品药品监督管理局（FDA）有条件批准，标志着代谢相关脂肪性肝炎（MASH）管理正式进入变革时代，同时多款候选药物正快速推进至晚期临床研发阶段。现有证据证实，同时靶向上游代谢功能异常与肝内损伤具备临床价值，也推动学界探索适配不同患者表型与疾病分期的个体化联合治疗策略。近期，发表于NatRevGastroenterolHepatol（IF:57.5）的一篇综述系统梳理了MASH发病机制、治疗靶点与临床证据，提出契合作用机制的个体化诊疗框架，为疾病规范化与精准化管理提供参考。PART01MASH：病理生理机制与药物研发启示MASH并非孤立的肝脏病变，而是全身性代谢功能紊乱在肝脏的集中表现。内脏脂肪堆积、胰岛素抵抗以及下游效应（脂毒性、氧化应激和慢性炎症），是本病的核心驱动因素（图1）。图1MASH发病机制基于该发病机制框架，代谢紊乱可视为损伤肝脏的“致病源头”。纠正代谢紊乱是逆转肝损伤的关键，以减重为核心的生活方式干预是所有治疗的基础，在此之上可叠加抗炎、抗纤维化方案。与多数慢性病不同，MASH目前缺乏可靠的无创指标反映疾病活动度与治疗应答，既制约了临床试验疗效评估，也影响临床诊疗的动态调整。过去二十年，多款针对下游炎症或纤维化通路的药物在晚期临床试验中相继失败，提示仅阻断下游损伤信号，不处理上游代谢根源，无法实现疾病持续逆转，最优策略需同时覆盖病因和下游损伤。PART02MASH的管理方案与新靶点进展1.生活方式干预：饮食与运动生活方式干预的核心目标是实现持续减重。临床指南提出，体重下降≥7%～10%可获得组织学获益；仅减重≥5%，也能减轻肝脏脂肪变性、改善肝功能指标。低热量饮食（每日热量缺口500～1000kcal）是基础，其中地中海饮食在减轻肝脂肪变性、平稳血糖、改善心血管预后方面效果突出。运动推荐每周累计150分钟中等强度有氧运动联合抗阻训练，即便未实现大幅减重也可带来独立肝脏获益。但仅靠生活方式干预，仅少数人群能在1年时实现≥10%的持续减重。对于重度肥胖或生活方式干预效果不佳的患者，应考虑早期联合药物或手术治疗。2.减重与代谢手术袖状胃切除术、Roux-en-Y胃旁路术（RYGB）等术式可稳定实现20%～35%的总体重下降，显著改善胰岛素敏感性、血糖控制、血脂谱及肝脏组织学表现。除减重效应外，减重手术还可通过调节肠道激素、胆汁酸代谢与肠道菌群，带来不依赖体重变化的肝脏获益。当前指南已放宽手术适应证：无论是否合并共病，BMI≥35kg/m²者均可考虑手术；BMI30～34.9kg/m²且合并肥胖相关代谢并发症（包括MASLD）者也可开展手术。亚洲人群可根据更低的肥胖标准酌情调整。3.肠促胰素疗法胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）已成为MASH极具前景的干预方案。司美格鲁肽于2025年8月获FDA批准，用于治疗中重度肝纤维化的非肝硬化MASH。近期真实世界研究提示，GLP-1RA还可降低MASLD相关不良肝脏结局和肝脏相关死亡风险，该结论仍需在MASH特异性队列中验证。新一代双受体/三受体激动剂预期可带来更显著的减重效果，进而更大幅度降低肝脏脂肪，理论上有可能提升组织学获益。但目前仍需验证：减重超过10%~15%后是否会进一步提升肝脏疗效，以及该获益能否抵消耐受性下降的潜在风险。若单药疗效有限，或患者肝纤维化严重，可联合肝脏靶向药物（如甲状腺激素受体β[THRβ]激动剂），同时调控全身代谢通路与肝内损伤通路，最大化组织学获益。表1MASHII–III期活检临床试验：各类新兴疗法的监管终点、代谢结局与安全性4.THRβ激动剂THRβ激动剂（如瑞司美替罗）是合并显著肝纤维化MASH患者的重要治疗药物，尤其适用于肝脏脂质堆积、氧化应激、纤维化为核心病变驱动因素的人群。临床前研究证实，THRβ激动剂联合肠促胰素类药物存在疗效叠加效应，可更显著减少肝脏脂肪，同时维持机体能量消耗。目前多项临床项目正在评估该联合方案。5.成纤维细胞生长因子21（FGF21）类似物Efruxifermin是研发进度领先的FGF21类似物。SYMMETRY试验显示，代偿期肝硬化患者接受治疗96周后可实现组织学层面的纤维化逆转（表1），凸显该药物即便在肝硬化阶段仍能产生显著抗纤维化疗效。进一步明确该药组织学疗效的长期持续性与远期安全性的相关研究正在进行中。6.从头脂肪生成（DNL）抑制剂Denifanstat是一种脂肪酸合酶（FASN）抑制剂，IIb期FASCINATE-2试验显示，该药物具备抗纤维化疗效，整体安全性尚可（表1），但19%的受试者出现脱发（安慰剂组为4%）。Aramchol是肝脏选择性硬脂酰辅酶A去饱和酶1（SCD1）抑制剂，虽推进至III期临床试验，但未能达到预设组织学终点。二酯酰甘油酰基转移酶2（DGAT2）催化甘油三酯合成的最后一步，现已成为MASH治疗热门靶点（表1）。抑制DGAT2可降低肝内甘油三酯含量、改善胰岛素敏感性，但与DNL通路上游合成酶抑制剂同理，需重视甘油三酯的脂毒性缓冲保护作用。7.过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激动剂PXL065是一种吡格列酮的氘稳定对映异构体。II期DESTINY-1试验显示，PXL065可降低肝脏脂肪含量，改善组织学终点，与安慰剂相比呈现出纤维化改善趋势；但组间差异无统计学意义，且仅引发极轻微的体重增加或水肿。目前已开发出两类新一代PPAR激动剂：泛PPAR激动剂与选择性PPAR激动剂。其中，泛PPAR激动剂lanifibranor在一项II期临床试验中表现出优异的双重疗效，可同时实现MASH缓解与肝纤维化改善（表1）；其余PPAR类新药的研究结果各不相同。8.靶向炎症与纤维化的药物尽管临床前研究理论依据充分，但直接靶向肝内炎症或促纤维化通路的药物，如辛妥珠单抗、司隆色替以及cenicriviroc在II、III期临床试验中均未能达到预设组织学终点。炎症、促纤维化通路参与机体正常生理活动，若使用足以产生显著组织学改善的药物剂量，可能会引发难以耐受的靶点相关不良反应。此类药物更适合作为晚期纤维化患者的辅助治疗。9.新兴早期干预靶点除确立的经典通路外，多种全新作用机制值得关注（图1）。直接腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）激动剂、ATP柠檬酸裂解酶-乙酰辅酶A合成酶2（ACLY-ACSS2）双重抑制剂、17β-羟类固醇脱氢酶13（HSD17B13）抑制剂尚处于早期研发阶段，但为干预疾病生物学机制提供了全新思路。PART03疾病异质性与个体化治疗分层目前基于核心驱动因素，将MASLD分为三类主要致病性表型：①脂肪生成主导型：肝脏从头脂肪生成通路异常亢进；多见于肥胖/2型糖尿病患者。这类患者常存在中心性肥胖、严重血脂异常，心脏代谢风险显著升高，针对上游代谢功能紊乱的治疗获益最显著。②脂肪组织功能障碍相关型：脂肪组织储存功能异常、脂解作用增强、炎症激活、脂肪因子分泌失调；可发生于任何BMI区间。该亚组人群胰岛素抵抗程度更重，2型糖尿病患病率与心血管风险更高，但总体脂肪量更低，仅表现为中度血脂异常。增强脂肪组织缓冲能力、改善胰岛素敏感性的治疗方案获益最显著。③遗传驱动型：携带PNPLA3、TM6SF2等风险基因变异；无肥胖或严重胰岛素抵抗也容易发生炎症和纤维化。目前基因型对药物疗效的影响仍需进一步研究。图2迈向MASLD与MASH的精准治疗不同表型分类存在显著的个体差异。患者的主导致病机制往往相互重叠，酒精摄入、饮食模式、肠道菌群、行为因素以及遗传因素都会影响治疗应答。尽管机制分型具备理论优势，但目前缺乏便捷、针对性的分型诊断工具，限制了其转化应用于精准治疗选择。PART04迈向精准医学：多组学整合的未来方向MASLD兼具表型与分子双重异质性，亟须将精准医学策略融入疾病风险分层与治疗决策。该领域组学研究历经两个发展阶段：早期以单组学为主，已鉴定出PNPLA3等关键致病基因变异，明确DNA甲基化等表观特征与疾病进展的关联；当前依托新一代测序与大型生物样本库，多组学整合结合影像、AI病理等技术，产出多种实用预测模型。除核酸类疗法外，新一代治疗技术还包括microRNA抑制剂、小激活RNA（saRNA）、CRISPR-Cas9基因编辑。单细胞多组学已发现新的抗纤维化靶点，例如肝星状细胞中的RUNX1/2–SERPINE1轴。同时，基于间充质干细胞或细胞外囊泡等再生医学疗法也处于早期临床探索阶段，但仍存在规模化制备与标准化质控方面的局限。前沿肝脏数字组学（liverdigitome），即对组学、影像学、可穿戴设备采集的生理数据进行数字化整合，可实现对疾病进程与治疗应答的实时监测。图3组学驱动分层与个体化定制治疗信源：RinellaME,SookoianS.Therapeutictargetsformetabolicdysfunctio