《医疗产品灭菌 湿热 医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制要求》

1注2：尽管本文件的范围仅限于医疗器械，但它规定的要求和提GB/T18281.3—2024医疗保健产品灭菌生物指示物第3部分：湿热灭菌用生物指示物(ISO2GB/T19633.1最终灭菌医疗器械包装第1部分：材料、无菌屏障系统和包装系统的要求GB/T19973.1医疗保健产品灭菌微生物学方法第1部分：产品上微生物总数的确定（GB/T3.13.23.33.4生物指示物biologicalindicator3.5校准calibration3.633.73.83.9注：灭菌器的内部环境只用于加热和冷却目的，并不是用以取得3.10密封包装产品灭菌containedproductsterilization3.11纠正correction3.12纠正措施correctiveaction3.133.14周期变量cyclevariable43.1510值3.163.173.183.19建立establish3.20注：评价通过采用适当的标准，审视结果链、过程、背景因素和因果关系，来分析预期结果与非预期结果的实现程度。一项评价能够提供可信、有用的循证信息，从而使其调查结果、建议和经验教训能够及时纳入组3.2153.223.233.24注：F值可通过将D值乘以处理前初始菌量(以10为底的对数表示)与处理后计数得到的菌量(以10为底的3.25故障fault3.263.273.283.29安装鉴定installationqualification；IQ3.3063.313.323.333.343.353.363.373.3873.393.403.413.423.433.443.45注：在本文件中，该装置可以是产品、模拟产品或其他参考器械。该装置可包含物理指示物、生物指示物或化3.4683.473.483.493.503.513.523.53复现性reproducibility3.54再鉴定requalification3.553.56饱和蒸汽灭菌saturatedsteamsterilization3.57供给服务services3.58规定specify3.593.60无菌的sterile3.613.62无菌sterility3.63无菌保证水平sterilityassurancelevel；SAL注2：无菌保证水平取一个定值，通常为10-6或10-3。当将该定值应用于无菌保证时，例如10数值更小，但比3.64灭菌sterilization注：在灭菌过程中，微生物的灭活特性是指数级变化，因此任一单个产品上活微生物的存在可用概率表示。概3.65灭菌周期sterilizationcycle3.66灭菌过程sterilizationprocess注：这一系列操作包括产品预处理（若需要）、在规定的条件下暴露于相应灭菌因子和需要的后处理，灭菌过3.67灭菌温度sterilizationtemperature3.68灭菌因子sterilizingagent3.693.70无菌检查testforsterility3.71无菌试验testofsterility3.72确认validation注1：确认所需的客观证据可以是试验结果或其他形式的确3.73验证verification注1：验证所需的客观证据可以是检验结果或其他形式的确3.743.75注：GB/T42061涵盖了医疗器械生命周期中所求实施全面的质量管理体系，并由认可的合格评定注：GB/T19022规定了校准系统的要求，G5.1.1此活动的目的是：注：请参阅湿热（3.35）、饱和蒸汽灭菌（3.57）和密封注：湿热实现的微生物杀灭效果及其在灭菌过程中的应用已有全面记录，并在已发表的文献中可供查阅。若在广泛认可的条件范围之外使用湿热，则可使用附录B中描述的方法（例如，基于生物负载、生物负载/生物指示物或过度杀灭法）或GB/T19974中5.3的方法，来确认其实现微生注：湿热对用于制造医疗器械的各种材料的影响已有文档全面记录，这些文档对于设计和开发需经湿热灭菌的分的角色和职责，附录F和附录H为医疗机构和工））注：压力不是湿热灭菌过程中的过程变量，因为它对微生物灭活没有影响。压力是一个周期变量，用于控制操注1：关于湿热灭菌周期类型见本文件范围、6.3和注3：本条考虑所有周期变量及其周期参数，6.2.2d)考虑用于确保灭菌周期有效性、安全性和复现性的特定d)用于确保过程有效性、安全性和复现性的特定周期变量及其周期参数，包括其公差（见）；）；）；）；注6：相关过程和负载存在污染物存在的风险等级6.2.3应规定过程可接受的无菌保证水平。注1：无菌保证水平的规范的制定，是基于对灭菌过程注2：若为产品规定了10-6的无菌保证水平，并采用了公认的湿热灭菌时间和温度组合（见表A.2）的的过度杀灭法来实现，则产品的最大无菌保证水平将），）；））；注1：根据蒸汽表计算所得的测量温度与测量腔室压力进行比较不能视为6.3c）、d）或e）中规定的监控设备）；），注4：饱和蒸汽灭菌过程的规范通常包括PCD的描述，该PC监控系统[6.1d）2）]，两者均用于检测每个操作周期中的NCG。指定、建立和验证的替代方法用于检测NCG，特别是在工业环境中，灭菌过程和装载模式详细规定，但见E.2.）；）；注1：在操作周期的每个阶段期间的压力变化速率规范可能很重要，因为这可能会影响医疗器械和SBS的完整性），）；）：注：在定义系统时可以考虑微生物、有机和无机污注2：如果不使用SBS（例如在牙科诊所灭菌负载，其中物品在处理后立即使用），一旦灭菌器门打开将不再保）；）；注：无菌屏障系统的完整性可以通过使用验）；注：指定的无菌保证水平能是一个范围，其最大值代表灭菌过）；）；8.7如果使用生物指示物来建立灭菌过程:注1：生物指示物符合ISO11138-1和ISO1113注：对于密封包装产品，产品的性质（例如5%葡萄糖溶液）和包装（例如柔性静脉输液袋）可以改变测试微生），））d)使用的设备应能够重复提供比常规灭菌过程具有较少杀伤力的过程参数组合（除非使用9.1.2确认的每个阶段应按照记录的程序进注1：执行验证的所有要素（IQ、OQ、P注2：欲了解更多信息和示例，请参见附录F9.1.5用于确认的每个试验仪器的测量链应9.2.1安装鉴定的目的9.3.1运行鉴定应证明设备将提供9.4.4检查应包括并验证：9.4.5对于以下每项内容，研究应予建立：注1：在确定测得温度和计算温度之间最大允差时，需关注国家的要求，如GB8599。若实测温度与根据测得的腔室压力所确定的温度之间存在差异，这可能表温度之间没有差异，这不能视为过程可接受的指示。需要其他信息来确认过程注2：关于过程挑战装置更多细节见附录A（），注2：生物负载法和生物负载/生物指示物法也称为产品特定方法。当生物负载未知或无法测量时，应采用基于过度杀灭法的过程，前提是产品在规定的过程条件下暴注：连续三次灭菌过程并不一定意味着一个接一），示例：外部服务的故障，例如电力、蒸汽、水、压缩空）；）；）；记录每个阶段的时序以及每次空气去除和蒸汽注入脉冲的压力最大值），注2：对于不适用于空心或多孔物品（即不夹带空气的物品）；），）；），注1：经过适当培训和资质认定的个人可执行产品放行（不能将可接受的灭菌检验作为过程成功的确认证据。更多指导见12.5.2应规定再鉴定的程序，并保存好再鉴定的提供一个能够控制灭菌过程所有阶段的结构各方对其所承担的要素考虑影响效能的相关提供整个灭菌过程及执行该过程所需设备灭菌过程周期与参数境与灭菌过程开发者协作于对灭菌设备的性能声物安全性、过程残留时保持产品的安全性在适当时与医疗机构合作证明所定义的灭菌过程能够有效且可重复对产品灭菌负有责任的证明经确认的灭菌过程已在规定的允差范围内施加于负载中的对产品灭菌负有责任的审核常规控制程序的记录并确定特定负载对产品灭菌负有责任的适当时与灭菌设备制造确保经确认的灭菌过灭菌设备制造商以及对产品灭菌负有责任的组），43注：a负载内和参考测量点处的所有测量温度均处于规定温度的时间（保温时间值仅适用于密封包装产品灭菌过程。虽然可将其应用于饱和蒸），），A.5.9.2环境管理体系的原则可应用于湿热灭菌过程。ISO14001规定了环A.6.1过程A.6.1.1一般考虑A.此活动的目的是指定整个灭菌A.6.1.2饱和蒸汽灭菌过程的特定考虑A.蒸汽可以在灭菌）；）；）；A.残留空气的后果A..1残留空气会降低灭菌过程的有效性，从而无法达到规定的无菌保证水平（SAL）。当A.根据蒸汽表通过温度与压力相关性测量空气去除），A..4基于上述原因，应从蒸汽渗透测试或过程挑战装置（PCD）或监测装置所获得的数据A.使用蒸汽渗透测试测量空气去除A..5如果提议使用过程挑战装置（PCD），即一种独立的监测装置（例如由使用者按特定），A.6.1.3密封包装产品灭菌过程的特定考虑A.密封包装产品可以在水浸没周期、水喷淋周期、蒸汽-空气混合周期、重力置换蒸汽周A.6.2设备A.6.2.1规格A.6.2.2所需服务），A.6.2.3过滤器A.6.2.4测量链A.6.2.5环境和安全考虑A.6.2.6附件A.6.2.7软件A.7.1概述医疗器械暴露于灭菌因子不应导致医疗器械中使用的每种材料的设计参数超过允许的最大或最小A.7.2.3宜考虑的过程和周期变量示例如下：A.7.2.5多次处理的医疗器械可能会发生累积变化，例如由于厚材料的差异膨胀而导致的表面裂A.7.3.3保护性包装（见ISO11607A.7.4产品族A.8.1概述A.8.2过程A.8.4.1化学指示物可以用作灭菌过程定义中的一个因素。它用于在放置位置显示过程参数的实A.8.5.4基于天然状态下的菌落数量或结合使用生物指示物的灭菌过程需要进行广泛的微生物研A.8.5.5若产品已被分配到定义了灭菌）：A.9.1通则A.9.3.1在进行确认研究之前，所有测量链都应根据批准的程序在严格控制的条件下进行校准检A.9.5.2灭菌器性能测试A.如果推荐对灭菌器进行性能测试，应在OQ期间进行，并验证符合定义的验收标准。如），），A.9.6.1概述A.应提供PQ计划，可以构成确认总体计划的一部分。应包含程序以提供）：A.9.8.1无菌检查和无菌试验是用），于灭菌负载之前有效。通过比较参考测量点处测得的温度和使用蒸汽表值（参见附录E和公式A.11.7同样，应建立一个系统，以确保适当处理湿包，以避免重新污染的产品进入供应链（见），），1产品是否会受到湿热灭菌过程热条件的不利）；）；B.2.1概述），B.2.4后续跟进B.3.1通则），B.3.2程序B.3.2.1确定产品中最难达到无菌状态的位置。B.生物指示物/PCD应以代表常规湿热灭菌加工使用的包装方式包装。如果验证包装与将B.包装好的生物指示物/PCD应放置在负载中最难灭菌的位置。确认负载的装载方式应比B.3.2.2基于对自然存在的产品生物负载的抵抗力和种群数量（关于嗜热微生物筛选的信息见）；注2：将孢子悬浮液直接接种到产品表面可能导致接种产品的抵抗力变化，因为表面pH、现象、其他环境因素B.3.2.6识别的处理水平应三倍进行以证明可重复性。B.3.4示例F值=0.5minx(logN0__logN)）；RlogN)：F值=1.0minxLR12345F值=0.8minx(logN0__logN)）；RlogN)：F值=2.0minxLR1否2是3否4是5是6是SAL=10(3.75-14.375)=10-10.7B.3.5后续步骤），B.4.1通则B.4.1.2一种对湿热具有抗性且适用于本方法的微生物示例是注1：BI微生物挑战计算为初始微生物群体的10为底对数与D值的乘积（logN×D）。F值描述了灭菌周注2：选择D为1.0min作为自然发生生物负载的最坏情况假设的依据是对实验室数据的回顾和对在按良好生产规范操作的医疗器械厂中自然发生的中温孢子的合理判断（见参考文献[59]和FBIOLOGICAL=1.5minxl0g(1.0x104CFU)一l0g(1.0x100CFU)=6minBIOLOGICAL。FBIOLOGICAL=2.0minx(l0g(1.0x106CFU)一l0g(1.0x100CFU))=12minD121值=1.5minx104)=6minD121值=1.2minx105)=6minD121值=1.0minB.4.2程序B.4.2.1确定在产品中最难达到无菌的部位。有关生物指示物B.4.2.2应通过以下方式之一来创建对灭菌过程的挑战：子在产品上或内部的封闭。有关更多信息，请参阅参考文献[51]，[76]和ISO1B.4.3.1有关使用的生物指示物数量，请参阅B.3.3。B.4.4.1通则），注1：计算的SLR基于D121值为1分钟，而不是ISO11138-3）；——产品标签上明确警告菌群和/或抗性（视B.4.4.2半周期方法B.4.4.3周期计算方法B.4.4.4部分周期方法鉴定测试B.灭菌器应编程为与B.4.4.1一致的处理时间。B.如B.4.4.1a）所示，成功的确认周期应证明在常规保持时间内，将实现对具有D121B.鉴定周期应进行三次以证明复现性。xlogN0=9.7minB.4.6完整周期方法D121值（min）D121值（min）121-6-4FBIOLOGICAL=D121xl0gN0__l0g(Nr)B.4.6.5完整周期方法确认测试B.应选择符合B.4.6.2的生物指示物生物挑战，应按B.至B.中定义的位置放置。B.灭菌器应编程为将xl0gN0=2.1xl0g(3.0x106)=13.6minB.4.8后续步骤），C.4.1.1这是一种针对标准测试包（见CC.4.1.2测试的验收标准如下：）；）；C.4.2.4标准测试包配备热力传感器，如C.4.1中所述，然后执行一个运行周期，并监测和记录温注：在加压到灭菌阶段期间，蒸汽进入腔室的速度可能会影响所测的热力值或化学指示物内发生的可见变化。因此，如果加压速度缓慢，则任何残留空气袋可以被加热到接近蒸汽温度，导致排水口和测试包中心之间的温差测定不准确。同样，任何残留空气在加压速度缓慢期间可能被充分加热和湿润，以允许放置在测试），），）；）；注：可以考虑的污染物包括但不限于铁、镉、铅、氯化物、磷酸盐、铵、钙、镁、硝酸盐、硫酸盐和硅酸盐离子及细菌内毒素。此外，还可以考虑其他物理化学性质，包括pH值、电导率、外观、可氧化物质、特定体们在周期定义的公差范围内。现代灭菌器使用控制和监测系统自动进行此测试（见ISO/TS——bxxxx————cccc————dc————————————————————如果在运行鉴定（OQ）测试中无法预测特定装载模式暴露于规定灭菌条件的情况，则注：在某些灭菌器中，空气泄漏率测试可能以更高的频率自动执行，或作为运行周期内的一个自动阶段在每一个周期中进行；在这种情况下，可以较低频率单独进行空气——x—x————xxb,ixb,i——xc,f,ixc,i——xb,i,j——————fh————cc—————xk,lxk,lxk,l——xd,ixf,i如果在运行鉴定（OQ）测试中无法预测特定装载模式暴露于规定灭菌条件的情可作为产品测试执行。至少每天一次。在有规定的情况下，可使用理论温度作为参考（见附录E）。j不适用于狭窄管腔这是一项每周进行的测试，除非由控制和监测系统自动执行。l可视为基本功能的证明。D.3.2.2灭菌周期由三个主要阶段组成：（）；注1：本表摘自ASME“工业用国际蒸汽表”，基于IAPWSE.2.1饱和蒸汽及如何使用蒸汽E.2.2过热蒸汽以及如何使用蒸汽表识别），混合物的总压力做出贡献（即Ptotal），<0.01b<0.1b<0.01b<0.1ba本例为理论计算，显示使用附录C和EN285中描述的方法分比的示例。如果从供应蒸汽到腔室的管道中采集样品，应该注意这些值为示例性，因为在蒸汽F.1.1通则但没有规范条款编号（例如项目符号文本或额外编号F.1.2适用F.1.2.1无指南提供。F.1.2.2医疗机构中最常用的湿热灭菌过程是饱和蒸汽灭菌。F.1.3不适用F.4通则F.4.1.1概述F.4.1.2质量系统考虑）；）；）；F.4.1.3操作考虑F.4.1.4文档F.5.1灭菌因子F.5.1.1无指南提供。F.5.1.3关于供应给灭菌器的蒸汽质量的附加指南，参见C.10。F.5.2微生物杀灭效果F.5.3材料影响F.5.4环境考虑F.6.1通则F.6.2过程特征F.6.2.2过程特征规范：）：）；F.6.2.3无指南提供。F.6.3饱和蒸汽灭菌过程F.6.4密封包装产品灭菌过程F.6.5设备F.6.5.2见F.6.5.1。F.6.5.4负载支撑系统是指永久固定在腔室内的架子或可在导轨上推入和推出灭菌器的带搁板推F.6.5.5应查阅随灭菌器提供的技术信息。F.6.5.6规定设备的软件确认/验证文件。F.7.4无菌屏障系统（SBS）的设计宜确保医疗器械在使用前开封时保持无菌。SBS宜允许灭菌因F.7.8医疗器械和SBS制造商宜确认与推荐灭菌定运行政策和程序。人员宜接受这些程序的培训和评估。医疗器械附带的使用说明可符合ISOF.8.1无指南提供。），F.9确认F.9.1通则），F.9.1.3无指南提供。），F.9.1.6无指南提供。F.9.1.7无指南提供。F.9.3.1运行鉴定计划）：F.安装之后、运行鉴定之前，宜检查灭菌器相关文件（如规范、服务及常规/定期设备维F.9.3.2传感器数量），55F.9.4.2参见F.8.4。F.9.4.3关于传感器的信息，见F.9.3.2。），F.9.4.4对性能鉴定结果及相关文件的检查包括：注1：装载模式可包括物品的类型和数量、装载用周期时，该周期将单独确认，因为该周期通常不包括预真空F.9.4.5性能鉴定测试包括以下内容：注：维持时间是指所有传感器（包括负载腔室内和参考测量点处的传感论温度（见附录E）在规定值范围内。腔室内的注：在大多数情况下，维持时间是操作周期中用于确定杀灭效果的部分。F.9.4.6无指南提供。F.9.4.7无指南提供。F.9.4.8无指南提供。F.9.4.9无指南提供。F.9.5确认的评审与批准F.9.5.2报告可包括：F.10.1.1确定过程参数限值以及周期性测试和常规监测F.10.1.2无指南提供。F.10.1.3用于灭菌过程常规监测与控制的所有指示物（F.10.2操作状态））F.10.3