2025中国原发性免疫缺陷病筛查与诊断专家共识

2025中国原发性免疫缺陷病筛查与诊断专家共识一、引言原发性免疫缺陷病（PrimaryImmunodeficiencyDiseases，PID）是一组由基因突变导致免疫系统发育不全或功能异常的罕见遗传性疾病，可累及固有免疫、适应性免疫的多个环节，临床表现复杂多样，以反复感染、自身免疫性疾病、恶性肿瘤及过敏性疾病为主要特征。由于PID发病率低、症状缺乏特异性，长期以来存在确诊延迟、漏诊误诊率高的问题，导致患者预后较差。近年来，随着基因测序技术的普及、免疫学检测方法的进步以及临床认知水平的提升，我国PID的诊疗现状得到显著改善，但不同地区间诊疗资源分布不均、筛查与诊断流程不规范等问题仍然突出。为进一步规范我国PID的筛查与诊断工作，提高疾病早期识别率，由中华医学会儿科学分会免疫学组、中华医学会风湿病学分会等多学科专家共同制定本共识，旨在为临床医师提供全面、实用的PID筛查与诊断指导，推动我国PID诊疗体系的标准化建设。本共识基于国内外最新研究进展、临床实践经验，结合我国医疗资源实际情况制定，涵盖PID的分类、高危人群筛查策略、实验室诊断方法、各类PID的诊断要点及鉴别诊断等内容，适用于儿科、风湿免疫科、感染科、皮肤科等多个学科的临床医师。二、原发性免疫缺陷病的分类目前国际上普遍采用国际免疫缺陷病学会（IUIS）的分类标准，2022年IUIS最新分类将PID分为9大类，共包含450余种疾病。结合我国临床实际情况，本共识对PID分类进行适当调整，以便于临床医师理解和应用。2.1联合免疫缺陷病联合免疫缺陷病（CombinedImmunodeficiency，CID）是同时影响T细胞和B细胞功能的一类PID，部分疾病还可累及NK细胞。此类疾病病情严重，患者多在婴幼儿期发病，若未及时治疗，常因严重感染导致早期死亡。常见类型包括：重症联合免疫缺陷病（SevereCombinedImmunodeficiency，SCID）：包括X连锁SCID、腺苷脱氨酶（ADA）缺乏症等；伴有其他特征的联合免疫缺陷病：如Wiskott-Aldrich综合征（WAS）、DiGeorge综合征（DGS）等。2.2抗体缺陷为主的免疫缺陷病抗体缺陷为主的免疫缺陷病是最常见的PID类型，约占所有PID的50%-60%，主要表现为B细胞发育障碍或功能异常，导致各类免疫球蛋白水平降低或缺失。常见类型包括：X连锁无丙种球蛋白血症（XLA）；普通变异型免疫缺陷病（CVID）；选择性IgA缺乏症；选择性IgG亚类缺乏症等。2.3免疫失调性疾病免疫失调性疾病是由于免疫系统调节功能异常，导致自身免疫、炎症反应过度或免疫耐受失衡的一类PID，临床表现以自身免疫性疾病、炎症性肠病、淋巴增生性疾病为主要特征。常见类型包括：自身免疫性淋巴增生综合征（ALPS）；免疫失调性多内分泌病、肠病伴X连锁综合征（IPEX）；家族性嗜血细胞淋巴组织细胞增生症（HLH）等。2.4先天性吞噬细胞数量或功能缺陷先天性吞噬细胞数量或功能缺陷主要影响中性粒细胞、单核巨噬细胞等吞噬细胞的生成或功能，患者易发生反复化脓性感染、肉芽肿性病变。常见类型包括：严重先天性中性粒细胞缺乏症；慢性肉芽肿病（CGD）；白细胞黏附缺陷症（LAD）等。2.5固有免疫缺陷病固有免疫缺陷病涉及固有免疫系统的多个组分，包括补体系统、NK细胞、固有淋巴细胞、模式识别受体信号通路等，临床表现多样，部分疾病可出现特殊感染（如病毒、真菌）或自身免疫性疾病。常见类型包括：补体缺陷病；NK细胞缺陷病；先天性无脾症等。2.6自身炎症性疾病自身炎症性疾病是由于固有免疫系统异常激活，导致炎症反应持续存在的一类PID，以反复发热、皮疹、关节痛等炎症表现为主要特征，无特异性自身抗体。常见类型包括：家族性地中海热（FMF）；肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征（TRAPS）；冷炎素相关性周期性综合征（CAPS）等。2.7骨髓衰竭综合征骨髓衰竭综合征是由于骨髓造血干细胞功能异常，导致全血细胞减少或单一血细胞减少的一类PID，部分疾病可伴有免疫功能异常。常见类型包括：范可尼贫血（FA）；Diamond-Blackfan贫血（DBA）；先天性角化不良（DC）等。2.8原发性补体缺陷病补体系统是固有免疫系统的重要组成部分，补体缺陷可导致感染易感性增加、自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮）发病率升高。根据补体成分的不同，可分为经典途径、旁路途径、终末通路缺陷等。2.9其他未分类的原发性免疫缺陷病此类疾病包括一些病因尚未完全明确、暂未归入上述大类的PID，如部分免疫调节相关基因缺陷导致的疾病。三、原发性免疫缺陷病的高危人群筛查策略早期筛查是提高PID诊断率、改善患者预后的关键。临床医师应重视PID的高危因素，对具有高危特征的人群及时进行筛查评估。3.1婴幼儿及儿童高危人群3.1.1反复感染相关高危指标严重感染：出生后1年内发生严重的细菌、真菌或病毒感染，如败血症、脑膜炎、肺炎等；反复感染：1年内发生≥3次中耳炎、≥2次肺炎，或反复发生皮肤脓肿、淋巴结炎等；特殊感染：感染病原体为机会性感染病原体（如肺孢子菌、巨细胞病毒、隐球菌等），或常规抗感染治疗效果不佳；感染部位：出现少见部位的感染，如肝脓肿、脑脓肿等。3.1.2家族史相关高危指标家族中有确诊PID的患者；家族中有婴幼儿期因不明原因感染死亡的成员；母系家族中有男性婴幼儿反复感染或早期死亡的情况（提示X连锁PID可能）。3.1.3特殊临床表现相关高危指标生长发育迟缓：婴幼儿出现不明原因的生长发育落后，体重、身高低于同龄儿童第3百分位；皮肤黏膜病变：出现顽固性鹅口疮、慢性湿疹、皮肤瘀斑或紫癜等；淋巴结及扁桃体发育异常：全身浅表淋巴结未触及、扁桃体缺如或发育不良；自身免疫性疾病：婴幼儿期出现自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜等。3.2成人高危人群成人PID常因症状不典型、病程隐匿而被忽视，以下情况应考虑PID筛查：反复发生严重感染，如肺炎、鼻窦炎、中耳炎等，常规治疗效果不佳；出现机会性感染，如肺孢子菌肺炎、隐球菌感染等；合并自身免疫性疾病或恶性肿瘤，特别是淋巴瘤、白血病等；有PID家族史，尤其是家族中有确诊PID的成员；不明原因的慢性腹泻、吸收不良综合征；接种减毒活疫苗后出现严重不良反应，如口服脊髓灰质炎疫苗后发生麻痹。3.3新生儿筛查新生儿筛查是早期发现PID的重要手段，目前国际上已将SCID纳入新生儿常规筛查项目。我国部分地区已开展SCID的新生儿筛查试点工作，未来有望逐步推广。3.3.1筛查指标新生儿SCID筛查主要通过检测干血斑中的T细胞受体切除环（TRECs）水平，TRECs是T细胞发育过程中的产物，SCID患者由于T细胞发育障碍，TRECs水平显著降低。3.3.2筛查流程新生儿出生后72小时内采集足跟血制备干血斑，送至筛查实验室进行TRECs检测。若TRECs水平低于临界值，需进一步进行外周血淋巴细胞亚群分析、基因检测等确诊检查。3.4筛查流程临床医师对高危人群应按照以下流程进行筛查：详细询问病史：包括感染史、家族史、生长发育史、疫苗接种史等；体格检查：重点关注淋巴结、扁桃体、肝脾大小，皮肤黏膜病变，生长发育情况等；初步实验室检查：包括血常规、免疫球蛋白定量、淋巴细胞亚群分析、补体水平检测等；进一步检查：根据初步检查结果，选择针对性的免疫学检测或基因检测；诊断与随访：明确诊断后进行规范治疗，并定期随访评估病情。四、原发性免疫缺陷病的实验室诊断方法实验室检查是PID诊断的核心依据，包括免疫学检测、基因检测、功能学检测等多个方面。临床医师应根据患者的临床表现、高危因素选择合适的检测方法。4.1常规免疫学检测4.1.1血常规及外周血涂片血常规可初步评估白细胞、红细胞、血小板数量及形态，部分PID可出现淋巴细胞减少（如SCID）、中性粒细胞减少（如严重先天性中性粒细胞缺乏症）、血小板减少（如WAS）等异常。外周血涂片可观察白细胞形态，如白细胞黏附缺陷症患者可出现中性粒细胞形态异常。4.1.2免疫球蛋白定量检测免疫球蛋白定量检测包括IgG、IgA、IgM、IgE水平检测，是抗体缺陷为主的PID的重要筛查指标。常见异常情况包括：低丙种球蛋白血症：IgG、IgA、IgM均降低，常见于XLA、CVID等；选择性IgA缺乏症：IgA水平低于0.07g/L，IgG、IgM水平正常；选择性IgG亚类缺乏症：某一或某几个IgG亚类水平降低，总IgG水平正常或轻度降低。4.1.3淋巴细胞亚群分析通过流式细胞术检测外周血中T细胞（CD3+）、B细胞（CD19+）、NK细胞（CD16+/CD56+）的数量及比例，可初步判断免疫缺陷的类型：SCID患者常表现为CD3+T细胞显著减少，CD19+B细胞可正常或升高；XLA患者表现为CD19+B细胞显著减少，CD3+T细胞正常；WAS患者表现为CD19+B细胞正常，CD3+T细胞轻度减少，血小板减少且体积减小。常见PID的淋巴细胞亚群特征如下表所示：PID类型CD3+T细胞CD19+B细胞NK细胞其他特征X连锁SCID显著减少正常/升高减少CD4+/CD8+比例倒置XLA正常显著减少正常免疫球蛋白水平显著降低WAS轻度减少正常正常血小板减少、体积减小DiGeorge综合征减少正常正常甲状旁腺功能减退、心脏畸形普通变异型免疫缺陷病正常/减少正常/减少正常免疫球蛋白水平降低4.1.4补体系统检测补体系统检测包括总补体活性（CH50）、旁路途径补体活性（AP50）及单个补体成分（C3、C4、C1q、C5-C9等）的检测，主要用于补体缺陷病的诊断：CH50降低提示经典途径或终末通路补体成分缺陷；AP50降低提示旁路途径补体成分缺陷；单个补体成分水平降低可明确具体缺陷的补体成分。4.2功能学检测4.2.1T细胞功能检测T细胞功能检测主要包括淋巴细胞增殖试验、细胞因子分泌检测等，用于评估T细胞的免疫应答能力：淋巴细胞增殖试验：通过检测T细胞在植物血凝素（PHA）、刀豆蛋白A（ConA）等丝裂原刺激下的增殖情况，判断T细胞功能。SCID患者淋巴细胞增殖反应显著降低；细胞因子分泌检测：通过流式细胞术或酶联免疫吸附试验（ELISA）检测T细胞分泌的IFN-γ、IL-2等细胞因子水平，评估T细胞的功能状态。4.2.2B细胞功能检测B细胞功能检测主要包括特异性抗体检测、B细胞增殖试验等：特异性抗体检测：检测患者接种疫苗（如破伤风疫苗、肺炎球菌疫苗）后的抗体滴度，若接种后抗体滴度无明显升高，提示B细胞功能缺陷；B细胞增殖试验：检测B细胞在抗CD40抗体、IL-4等刺激下的增殖情况，评估B细胞的功能。4.2.3吞噬细胞功能检测吞噬细胞功能检测主要包括中性粒细胞吞噬试验、氧化爆发试验等，用于诊断吞噬细胞缺陷病：中性粒细胞吞噬试验：检测中性粒细胞吞噬细菌的能力，白细胞黏附缺陷症患者吞噬能力降低；氧化爆发试验：通过流式细胞术或化学发光法检测中性粒细胞在刺激下产生活性氧的能力，慢性肉芽肿病患者氧化爆发反应缺失。4.2.4补体功能检测除补体成分定量检测外，还可进行补体功能检测，如补体介导的溶血试验、调理吞噬试验等，评估补体系统的功能。4.3基因检测基因检测是PID确诊的金标准，可明确致病基因，为遗传咨询、产前诊断提供依据。随着基因测序技术的发展，基因检测的成本逐渐降低，应用范围越来越广泛。4.3.1基因检测方法靶向基因测序：针对已知的PID致病基因进行测序，适用于临床表型明确、怀疑特定类型PID的患者；全外显子组测序（WES）：对人类基因组中所有外显子区域进行测序，可检测绝大多数单基因遗传病的致病突变，适用于临床表型不典型、疑似PID但无法明确类型的患者；全基因组测序（WGS）：对整个基因组进行测序，可检测包括内含子、非编码区在内的所有基因突变，适用于WES检测阴性但高度怀疑PID的患者；染色体微阵列分析（CMA）：用于检测染色体拷贝数变异，如DiGeorge综合征患者可出现22q11.2缺失。4.3.2基因检测的适应证临床高度怀疑PID的患者；有PID家族史的患者；新生儿筛查阳性的患者；常规免疫学检测提示免疫功能异常，但无法明确诊断的患者。4.3.3基因检测结果解读基因检测结果需结合患者的临床表型、家族史等进行综合解读：致病性突变：明确与疾病相关的突变，可确诊PID；疑似致病性突变：突变的致病性尚未完全明确，需进一步结合功能学检测、家系分析等判断；良性突变：与疾病无关的突变，可排除相应PID的诊断。4.4其他检测方法4.4.1代谢相关检测部分PID存在代谢异常，如腺苷脱氨酶（ADA）缺乏症患者可检测到红细胞中ADA活性降低，血液中脱氧腺苷水平升高；嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）缺乏症患者可检测到血液中鸟苷、脱氧鸟苷水平升高。4.4.2组织病理学检查对于疑似PID的患者，可进行淋巴结活检、骨髓活检等组织病理学检查，观察免疫组织的形态结构，如SCID患者淋巴结缺乏生发中心，ALPS患者淋巴结可见淋巴细胞增生、凋亡减少等。五、常见原发性免疫缺陷病的诊断要点5.1重症联合免疫缺陷病（SCID）5.1.1临床表现发病年龄：多在出生后3-6个月内发病；感染表现：反复发生严重细菌、真菌、病毒感染，如肺炎、败血症、脑膜炎、口腔念珠菌感染等，机会性感染（如肺孢子菌肺炎）常见；生长发育：生长发育迟缓，体重不增；其他：可出现腹泻、皮疹等表现，接种减毒活疫苗后可发生严重不良反应。5.1.2实验室检查淋巴细胞亚群分析：CD3+T细胞计数＜300/μL，CD4+T细胞计数＜200/μL，CD4+/CD8+比例倒置；T细胞功能检测：淋巴细胞增殖反应显著降低，细胞因子分泌减少；基因检测：可发现SCID相关致病基因（如IL2RG、ADA、JAK3等）的突变。5.1.3诊断标准典型的临床表现；淋巴细胞亚群分析显示T细胞数量显著减少、功能缺陷；基因检测发现致病性突变。5.2X连锁无丙种球蛋白血症（XLA）5.2.1临床表现发病年龄：多在出生后6-9个月（母体抗体消失后）发病；感染表现：反复发生化脓性感染，如中耳炎、肺炎、鼻窦炎、皮肤脓肿等，病原体多为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌等；其他：淋巴结、扁桃体发育不良，少见机会性感染，生长发育可正常或轻度迟缓。5.2.2实验室检查免疫球蛋白定量：IgG＜2g/L，IgA、IgM均显著降低或测不出；淋巴细胞亚群分析：CD19+B细胞计数＜2%（或＜100/μL），T细胞数量及比例正常；基因检测：发现BTK基因的致病性突变。5.2.3诊断标准男性患儿，母体抗体消失后出现反复化脓性感染；免疫球蛋白水平显著降低，CD19+B细胞数量显著减少；基因检测发现BTK基因突变。5.3普通变异型免疫缺陷病（CVID）5.3.1临床表现发病年龄：多在儿童晚期或成年期发病；感染表现：反复发生呼吸道感染，如鼻窦炎、肺炎等，也可出现胃肠道感染、皮肤感染等；自身免疫性疾病：约30%-50%的患者合并自身免疫性疾病，如自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、类风湿关节炎等；恶性肿瘤：淋巴瘤、胃癌等恶性肿瘤的发病率升高；其他：可出现慢性腹泻、吸收不良综合征，淋巴结、扁桃体可正常或肿大。5.3.2实验室检查免疫球蛋白定量：IgG水平降低（＜4g/L），IgA、IgM水平可降低或正常；淋巴细胞亚群分析：B细胞数量可正常或减少，部分患者T细胞亚群比例异常；特异性抗体检测：接种疫苗后抗体滴度无明显升高；基因检测：约10%-20%的患者可发现致病基因（如TACI、BAFFR等）的突变，多数患者病因不明。5.3.3诊断标准成人患者（＞18岁）IgG＜4g/L，或儿童患者IgG低于同龄正常均值的2个标准差；至少2种免疫球蛋白（IgA、IgM）水平降低；接种疫苗后特异性抗体反应缺失或降低；排除其他已知的免疫缺陷病。5.4Wiskott-Aldrich综合征（WAS）5.4.1临床表现发病年龄：多在婴儿期发病；三联征：血小板减少（血小板体积减小）、湿疹、反复感染；感染表现：反复发生细菌、病毒感染，如中耳炎、肺炎、疱疹病毒感染等；自身免疫性疾病：约30%-40%的患者合并自身免疫性疾病，如自身免疫性溶血性贫血、关节炎等；恶性肿瘤：淋巴瘤发病率显著升高，多在青少年期发病。5.4.2实验室检查血常规：血小板减少（＜100×10^9/L），血小板平均体积减小（＜7fL）；免疫球蛋白定量：IgM水平降低，IgA、IgE水平升高，IgG水平正常或轻度降低；淋巴细胞亚群分析：CD3+T细胞轻度减少，CD19+B细胞正常，NK细胞功能降低；基因检测：发现WAS基因的致病性突变。5.4.3诊断标准婴儿期出现血小板减少、湿疹、反复感染三联征；血小板体积减小，免疫球蛋白水平异常；基因检测发现WAS基因突变。5.5慢性肉芽肿病（CGD）5.5.1临床表现发病年龄：多在儿童早期发病，少数患者成年期发病；感染表现：反复发生化脓性感染，如皮肤脓肿、淋巴结炎、肺炎、肝脓肿等，病原体多为金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、曲霉菌等；肉芽肿病变：可出现皮肤、肺、淋巴结等部位的肉芽肿性病变，导致组织破坏；其他：可出现慢性腹泻、生长发育迟缓等表现。5.5.2实验室检查血常规：中性粒细胞计数正常或升高；氧化爆发试验：中性粒细胞氧化爆发反应缺失或显著降低；基因检测：发现CYBB、CYBA、Ncf1等CGD相关致病基因的突变。5.5.3诊断标准反复发生化脓性感染及肉芽肿病变；氧化爆发试验异常；基因检测发现致病性突变。5.6自身免疫性淋巴增生综合征（ALPS）5.6.1临床表现发病年龄：多在儿童期发病；淋巴组织增生：全身浅表淋巴结肿大，肝脾肿大；自身免疫性疾病：常见自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、中性粒细胞减少症等；其他：可出现发热、皮疹等表现，恶性肿瘤（如淋巴瘤）发病率升高。5.6.2实验室检查血常规：可出现贫血、血小板减少、中性粒细胞减少；淋巴细胞亚群分析：CD4-CD8-双阴性T细胞（DNT）比例升高（＞1%）；凋亡相关检测：淋巴细胞凋亡率降低，Fas/FasL通路相关蛋白表达异常；基因检测：发现FAS、FASL、CASP10等致病基因的突变。5.6.3诊断标准慢性非恶性淋巴组织增生；自身免疫性疾病；CD4-CD8-双阴性T细胞比例升高；淋巴细胞凋亡异常；基因检测发现致病性突变（可选）。5.7补体缺陷病5.7.1临床表现感染表现：补体经典途径缺陷患者易发生化脓性感染（如肺炎链球菌感染），旁路途径缺陷患者易发生脑膜炎球菌感染，终末通路缺陷患者易发生奈瑟菌感染；自身免疫性疾病：C1q、C2、C4缺陷患者易患系统性红斑狼疮，C3缺陷患者易发生肾小球肾炎；其他：部分补体缺陷患者可出现遗传性血管性水肿（C1酯酶抑制剂缺乏）。5.7.2实验室检查补体活性检测：CH50或AP50降低；单个补体成分检测：相应补体成分水平降低；基因检测：发现补体相关致病基因的突变。5.7.3诊断标准反复感染或自身免疫性疾病的临床表现；补体活性或单个成分水平降低；基因检测发现致病性突变（可选）。六、原发性免疫缺陷病的鉴别诊断PID的临床表现复杂多样，易与其他疾病混淆，临床医师应注意与以下疾病进行鉴别：6.1继发性免疫缺陷病继发性免疫缺陷病是由后天因素导致的免疫功能异常，常见原因包括：感染：如人类免疫缺陷病毒（HIV）感染、EB病毒感染等；药物：如长期使用糖皮质激素、免疫抑制剂等；恶性肿瘤：如淋巴瘤、白血病等；营养不良：如蛋白质-能量营养不良、维生素缺乏等；其他：如糖尿病、慢性肾功能衰竭等慢性疾病。继发性免疫缺陷病患者多有明确的诱因，去除诱因后免疫功能可部分或完全恢复，基因检测无PID相关致病突变。6.2自身免疫性疾病部分PID以自身免疫性疾病为主要表现，如ALPS、IPEX等，需与原发性自身免疫性疾病鉴别：原发性自身免疫性疾病：如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等，多无PID相关的感染表现，免疫学检测无免疫细胞数量或功能的先天性异常，基因检测无PID致病突变；PID合并自身免疫性疾病：患者多有反复感染、免疫缺陷的证据，基因检测可发现PID相关致病突变。6.3感染性疾病PID患者常以反复感染为首发症状，需与普通感染性疾病鉴别：普通感染性疾病：感染多为急性发作，经规范抗感染治疗后可治愈，无反复感染史，免疫学检测无免疫功能异常；PID：感染反复发作，常规抗感染治疗效果不佳，可伴有机会性感染，免疫学检测提示免疫功能异常。6.4先天性代谢性疾病部分先天性代谢性疾病可出现与PID相似的临床表现，如反复感染、生长发育迟缓等，如半乳糖血症、苯丙酮尿症等。此类疾病通过代谢相关检测可明确诊断，基因检测无PID相关致病突变。七、原发性免疫缺陷病诊断后的遗传咨询与产前诊断7.1遗传咨询确诊PID后，应及时为患者及家属提供遗传咨询，内容包括：疾病的遗传方式：明确PID的遗传类型（如X连锁遗传、常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传等）；再发风险评估：根据遗传方式，评估患者父母再次生育的子女患病风险；家族成员筛查：建议患者的直系亲属进行相关筛查，明确是否为携带者或患者；生育建