常用制药设备使用与维护（第2版）课件 第10章 小容量注射剂生产设备

常用制药设备使用与维护——小容量注射剂生产设备学习目标知识目标1.掌握常用配液、洗瓶、灌封、灭菌检漏及印字设备的结构。2.熟悉常用配液、洗瓶、灌封、灭菌检漏及印字设备的工作原理。3.了解小容量注射剂生产的基本流程及生产工序质量控制点。能力目标1.学会按照SOP正确操作配液、洗瓶、灌封、灭菌检漏及印字设备。2.学会常见配液、洗瓶、灌封、灭菌检漏及印字设备的清洁和日常维护保养。3.学会排除配液、洗瓶、灌封、灭菌检漏及印字设备的常见故障。素养目标树立“健康优先、质量至上”的责任意识，养成负责、科学、严谨的工作作风，恪守质量规范，自觉筑牢质量防线。小容量注射剂为无菌制剂，要严格按照GMP进行生产和管理，以保证药品的质量和用药安全。其生产过程包括原辅料和容器的准备、配液、过滤、灌封、灭菌、质检、印字、包装等。1.生产工艺一、小容量注射剂生产工艺小容量注射剂生产工艺流程1.生产工艺一、小容量注射剂生产工艺2.生产工序质量控制点在生产过程中需要质量控制的工序包括车间、氮气、压缩空气、配料、洗瓶、干燥灭菌、工器具、过滤、灌装、灭菌、灯检、印字、包装等。一、小容量注射剂生产工艺1.配液概述注射剂配制方法分为浓配法和稀配法两种。稀配法将全部药物加入溶剂中，一次性配成所需浓度，再行过滤。药液浓度不高或配液量较小、原料质量较好时，可采用稀配法。浓配法将全部药物加入部分溶剂中配成浓溶液，加热或冷藏后过滤，然后稀释至所需浓度。适合于原料药质量稍差的，配制过程可滤除溶解度小的杂质。2.常用配液设备二、配液设备（1）常见配液罐结构设备构造多为不锈钢配液罐，根据结构不同可分为单层配液罐、双层配液罐（带保温层或夹套）、三层配液罐（带保温和夹套）。（a）双层配液罐（带夹套）（b）双层配液罐（带保温层）（c）三层配液罐（带保温和夹套）（d）单层配液罐2.常用配液设备二、配液设备（1）常见配液罐结构夹套型配液罐结构示意图1.蒸馏水入口；2.搅拌器；3.呼吸口；4.液位计；5.温度计；6.视镜；7.人孔；8；洗罐器；9.射灯；10.进料口；11.回流；12.搅拌桨；13.夹套；14.出料口2.常用配液设备二、配液设备2.常用配液设备（1）常见配液罐结构工作原理

搅拌器由电机经减速器带动，转速约20r/min，起加速原、辅料的扩散溶解作用，并促进传热防止局部过热。配液罐夹层既可通入蒸汽加热，提高原、辅料的溶解速度，又可通入冷水，吸收药物溶解时的热量。二、配液设备（2）配液罐搅拌控制系统配液罐搅拌系统根据安装部位不同分为上搅拌和下搅拌。上搅拌常为机械搅拌，下搅拌常为磁力搅拌。机械搅拌：搅拌电机安装在罐顶，搅拌轴由上半轴和下半轴组成。转速控制有手动机械调速和变频调速两种。机械调速通过转动减速机调速手轮实现调速；变频调速通过改变电源频率达到调速，也可固定转速。磁力搅拌：驱动电机装于罐底，电机轴与内磁钢直联，外磁钢与搅拌桨叶成型于一体，内外磁钢以套筒完全隔离，不直接接触。电机转动时内磁钢通过磁效应带动外磁钢转动，从而达到搅拌效果。磁力搅拌可无级调速，可实现最低20h物料的配制搅拌。2.常用配液设备二、配液设备1.概述国家标准（GB2637-2016）规定小容量注射剂使用的安瓿有色环易折安瓿和点刻痕易折安瓿。容量一般为1-25mL。玻璃安瓿按组成成分可分为中性玻璃、含钡玻璃和含锆玻璃三种。硬质中性玻璃是低硼硅酸盐玻璃，化学稳定性高，耐热压灭菌性能好，适用作中性或弱酸性注射剂的容器；含钡玻璃耐碱性好，可作较强碱性注射剂的容器；含锆玻璃具有较高的化学稳定性，耐酸耐碱性能均好，不易受药液腐蚀，适用于盛装具腐蚀性的药液。三、洗瓶设备（1）气水喷射式安瓿洗瓶机组气水喷射式安瓿洗瓶机组的工艺及设备较复杂，但洗涤效果较喷淋式安瓿洗瓶机组好，可达到GMP要求。该种机组适用于大规格安瓿和曲颈安瓿的洗涤，是目前小容量注射剂生产中常用的洗瓶方法。工作过程利用已过滤的注射用水与已过滤的压缩空气由针头喷入安瓿内交替喷射洗涤，进行逐支清洗。清洗介质的顺序是：气→水→气→水→气，一般冲洗4~8次。2.常用洗瓶设备三、洗瓶设备（1）气水喷射式安瓿洗瓶机组1.贮水罐；2.3.双层涤纶袋滤器；4.木炭层；5.瓷环层；6.压缩空气进口；7.洗气罐；8.脚踏板；9.偏心轮；10.喷水阀；11.喷气阀；12.出瓶斗；13.针头架；14.气水开关；15.安瓿；16.针头；17.进瓶斗；18.拨轮；19.槽板；20.移动齿板气水喷射式安瓿洗瓶机组结构示意图2.常用洗瓶设备三、洗瓶设备（2）立体超声波安瓿洗瓶机立式超声波安瓿洗瓶机是目前生产中应用最广泛的洗瓶设备，生产效率高，洗涤效果好，适用于多种不同规格安瓿的洗涤。立体超声波洗瓶机实物图2.常用洗瓶设备三、洗瓶设备（3）超声波安瓿洗瓶机立式超声波安瓿洗瓶机结构示意图2.常用洗瓶设备三、洗瓶设备1.气水调节阀2.不锈钢输送网带3.喷淋板4.排气板5.操作面板6.超声波发生装置7.粗洗水槽8.水槽罩壳9.溢流管10.送瓶螺杆11.旋转式提升装置12.出瓶拨轮13.出瓶罩壳14.出瓶轨道15.收集托盘16.拨轮凹槽17.精洗转盘罩壳18.机械夹手19.精洗接水盘20.气水过滤装置灌封是将滤净的药液，定量地灌装到安瓿中并加以封闭的过程。灌封是注射剂生产工艺中最重要的一步，灌封室洁净级别要求最高，高污染风险的最终灭菌产品灌封在洁净级别C级背景下A级，如为非最终灭菌产品洁净级别则为B级背景下的A级。安瓿灌封的工艺过程:安瓿的排整→（充保护性气体）→灌注→充保护性气体→封口等工序。1.灌封基本知识四、灌封设备1.灌封基本知识灌装时要求装量准确，每次灌装前必须调整装量，符合规定后再进行灌注。接触空气易变质的原料药物，在灌装过程中，应排出容器内的空气，可填充二氧化碳或氮等气体，立即熔封或严封。对温度敏感的原料药物在灌封过程中应控制温度，灌封完成后应立即将注射剂置于规定的温度下贮存。四、灌封设备安瓿拉丝灌封机是注射剂生产的关键设备。目前国内生产的灌封机有ALG、AAG、AFG等多种型号（表10-5)，按照安瓿规格分为1~2mL、5~10mL和20mL三种机型。安瓿灌封机按其功能、结构分解为三个基本部分：传送部分、灌注部分和封口部分。灌注过程：灌注吹气→第一次充保护性气体→灌注药液→第二次充保护性气体，这几个工作步骤都是在针头插入安瓿内瞬间完成的。2.常用灌封设备四、灌封设备ALG6安瓿拉丝灌封机实物图2.常用灌封设备四、灌封设备安瓿灌封机结构示意图2.常用灌封设备四、灌封设备1.进瓶斗2.拨瓶盘3.针筒4.顶杆套筒5.针头架6.拉丝钳架7.移动齿板8.曲轴9.封口压瓶机构10.转瓶盘齿轮箱11.拉丝钳上下拨叉12.针头架上下拨叉13.氮气阀14.止灌行程开关15.灌装压瓶装置16，21，28，29.圆柱齿轮17.压缩气阀18.主、从动带轮19.电动机20.主轴22.蜗杆23.蜗轮24~26，30，32，33，35，36.凸轮27.机架31，34，37，39，40.压轮38.拨叉轴压轮41.出瓶斗42.止灌电磁阀安瓿灌封机传动部分实物图及结构示意图传送部分:主要负责进出和输送安瓿；进瓶斗；拨瓶盘；安瓿；固定齿板；移动齿板；曲轴；出瓶斗2.常用灌封设备四、灌封设备2.常用灌封设备安瓿灌封机灌注部分实物图及结构示意图灌注部分:主要是将一定容量的注射液注入空安瓿内；1.行程开关；2.摆杆；3.拉簧；4.安瓿；5.针头；6.针头架；7.针头架座；8.贮液罐；9.螺丝夹；10.单向玻璃阀；11.针筒；12.针筒芯；13.压簧；14.顶杆座；15.顶杆；16.扇形板；17.凸轮；18.压杆；19.电磁探头；20.电磁阀四、灌封设备安瓿灌封机封口部分实物图及结构示意图封口部分:负责将装有注射液的安瓿实施封闭；1.蜗轮蜗杆箱；2.半球形支头；3.压瓶凸轮；4.摆杆；5.拉簧；6.压瓶滚轮；7.安瓿；8.滚轮；9.固定齿板；10.燃气喷嘴；11.钳座；12.拉丝钳；13.气阀；14.凸轮2.常用灌封设备四、灌封设备一、概述小容量从配液到灭菌要求在12小时内完成。对热稳定品种，可采用热压灭菌，属于最终灭菌产品，应满足灭菌效果F0>8。对热不稳定品种，则需要对生产环境要求较高，一般1~5ml注射剂可采用100℃，30分钟进行灭菌；10~20ml注射剂采用100℃，45分钟进行灭菌。小容量注射剂一般采用灭菌捡漏两用的灭菌器。五、灭菌检漏设备（1）安瓿检漏灭菌器（机）安瓿检漏灭菌器（机）是目使用较多的小容量注射剂灭菌检漏设备，它采用蒸汽灭菌、色水检漏、喷淋清洗和真空风干等技术，具有灭菌可靠、时间短、节约能源、控制程序先进等优点。基本结构由设备框架、保温层、侧门罩板、前门面罩板、后门面罩板、大门罩板等组成；灭菌室及大门采用不锈钢板压制而成，筒体上装有超压泄放安全阀，设备上设有电气安全联锁装置，确保设备工作安全。2.常用灭菌检漏设备五、灭菌检漏设备（1）安瓿检漏灭菌器（机）

工作过程安瓿检漏灭菌器（机）的运行一般有以下6个行程：准备行程→升温行程→灭菌行程→真空行程→清洗行程→结束进程。

工作原理采用蒸汽对安瓿进行升温、灭菌，然后使用抽真空，喷有色液体，然后迅速恢复大气压，若安瓿有裂缝，则因压力差将有色液体到吸入瓶内，根据容器中药液量的变化或颜色的变化来判断容器是否泄漏。2.常用灭菌检漏设备五、灭菌检漏设备（2）安瓿注射剂电子微孔检漏机该设备包括：输送系统、检测核心（一般有多个工位，可同时检测多个安瓿）以及剔废机构。工作过程进瓶输送带将需检测的容器送到进瓶拨轮等距分隔，再经输瓶扭道将容器送到输送螺杆进行翻转。容器经过90°翻转后成水平状态到达不同的检测工位。检测由多个工位组成，可根据用户要求检测不同的位置，经过剔废机构将合格品和不合格品自动分离。2.常用灭菌检漏设备五、灭菌检漏设备（2）安瓿注射剂电子微孔检漏机工作原理为高频高压检测电源，两端分别连接发射极和接收极，将电极布置在容器可能泄漏处，施加电压。（因绝缘瓶壁的隔断，电极不能和溶液接触，故产生电容）。当容器不泄漏时，产生感应微电流；当容器泄漏时，瓶壁和电极之间的电容消失，由电容所产生的容抗为零，回路产生较大的微电流。通过比较微电流的大小，以此判断容器是否泄漏。2.常用灭菌检漏设备五、灭菌检漏设备（2）安瓿注射剂电子微孔检漏机优点与色水检漏方法相比，该法检测效率及精度较高，能够检出0.5μm的微孔，检测范围包括瓶的微孔、封口处、瓶身、瓶底等处的裂纹。误检率极低，并且不会对产品造成二次污染。该种检测方法适用的范围相对较广，如：玻璃安瓿、西林