中国临床肿瘤学会(csco)小细胞肺癌诊疗指南2025

中国临床肿瘤学会(csco)小细胞肺癌诊疗指南2025一、指南制定背景与更新原则本指南由中国临床肿瘤学会（CSCO）小细胞肺癌专家委员会牵头，基于2022年1月至2024年12月全球范围内小细胞肺癌（SCLC）领域发表的高级别循证医学证据，结合中国患者临床特征、药物可及性与卫生经济学评估完成更新。证据等级分为1A（高水平meta分析、大规模多中心随机对照试验）、1B（中等规模随机对照试验、亚组分析结果一致性高）、2A（小规模随机对照试验、观察性队列研究）、2B（病例系列研究、专家共识）、3级（专家经验），推荐等级分为Ⅰ级（证据充分、可及性高、效费比优，优先推荐）、Ⅱ级（证据较充分、效费比良好，可选推荐）、Ⅲ级（证据有限、特殊场景适用，谨慎推荐）。本次更新重点覆盖SCLC分子分型、免疫治疗新型组合、靶向治疗适应症拓展、复发难治人群挽救方案、脑转移/骨转移等特殊部位管理、患者支持治疗六大模块，所有推荐内容均经专家委员会全员投票达成≥75%共识。二、诊断与分期2.1病理诊断SCLC的病理诊断需结合形态学与免疫组化结果，Ⅰ级推荐形态学符合典型SCLC特征（小细胞、胞质少、核染色质致密、核仁不明显、核分裂象多见，伴广泛坏死）的基础上，免疫组化检测CD56、Syn、CgA、TTF-1、Ki-67及p40：典型SCLC表现为神经内分泌标志物（CD56、Syn、CgA）≥2项阳性，TTF-1多为弥漫阳性，p40阴性，Ki-67增殖指数通常≥50%。对于混合性SCLC（混合非小细胞肺癌成分，比例≥10%），需明确标注混合成分类型与占比，其治疗策略整体参考纯SCLC，若含驱动基因阳性的腺癌成分可联合对应靶向治疗（Ⅱ级推荐）。Ⅱ级推荐所有确诊SCLC患者行DLL3表达检测，采用免疫组化检测肿瘤细胞表面DLL3表达比例与强度，DLL3阳性定义为≥1%肿瘤细胞细胞膜染色≥1+，该检测结果可指导复发阶段的抗体药物偶联物（ADC）治疗选择。Ⅲ级推荐对于疑似SCLC但病理形态不典型、免疫组化结果存疑的患者，行NGS测序验证神经内分泌相关基因突变特征（RB1、TP53共突变提示SCLC可能性大）。2.2分期与基线评估仍采用美国退伍军人肺癌协会（VALG）分期联合AJCC第8版TNM分期双轨体系：局限期SCLC（LS-SCLC）：病变局限于一侧胸腔，可被单个放射野完整覆盖，对应AJCCTNM分期Ⅰ-Ⅲ期（T1-4N0-3M0），排除T4因肿瘤体积过大无法纳入单个根治性放射野的病例；广泛期SCLC（ES-SCLC）：病变超出一侧胸腔，包括恶性胸腔/心包积液、远处转移，对应AJCCTNM分期Ⅳ期，及部分无法纳入单个放射野的T4N3M0病例。基线评估Ⅰ级推荐项目包括：胸部增强CT（覆盖双侧肾上腺）、头颅增强MRI、全身PET-CT或全身骨扫描+腹部增强CT、血常规、肝肾功能、电解质（含钠、镁）、乳酸脱氢酶（LDH）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、胃泌素释放肽前体（ProGRP）、心电图、左室射血分数检测。Ⅱ级推荐对于基线伴低钠血症的患者检测抗利尿激素水平，对于ES-SCLC患者基线行液体活检循环肿瘤细胞（CTC）计数，CTC≥50个/7.5ml提示预后不良。三、局限期SCLC（LS-SCLC）的治疗3.1可手术切除LS-SCLC（T1-2N0M0）Ⅰ级推荐胸腔镜下肺叶切除术+纵隔淋巴结清扫术，术后辅助化疗方案为依托泊苷+顺铂（EP方案），共4周期：顺铂75mg/m²d1，依托泊苷100mg/m²d1-3，每21天1周期。术后病理提示N+的患者，Ⅰ级推荐术后补充胸部根治性放疗（总剂量50-60Gy，分割剂量2Gy/次），并行预防性脑照射（PCI，总剂量25Gy，分割剂量2.5Gy/次，每日1次）。Ⅱ级推荐对于术后切缘阳性的患者，除辅助化疗+胸部放疗外，可在EP方案基础上联用阿替利珠单抗（1200mgd1，每21天1周期）4周期，后续阿替利珠单抗单药维持治疗至1年。Ⅲ级推荐对于无法耐受顺铂的患者，辅助化疗用依托泊苷+卡铂（EC方案：卡铂AUC5-6d1，依托泊苷100mg/m²d1-3，每21天1周期）替代。3.2不可手术切除LS-SCLC（T3-4N0M0或T1-4N1-3M0）Ⅰ级推荐同步放化疗，化疗采用EP方案共4-6周期，放疗于化疗第1-2周期启动，胸部放疗总剂量60Gy，分割剂量2Gy/次，每日1次；或超分割放疗45Gy，分割剂量1.5Gy/次，每日2次，两种放疗方案生存获益无显著差异，超分割方案局部控制率更优但放射性食管炎发生率更高，需根据患者耐受情况选择。同步放化疗后达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者，Ⅰ级推荐行PCI，可降低3年脑转移发生率25%-30%，提高3年总生存率（OS）8.5%。Ⅱ级推荐对于无法耐受同步放化疗的患者，行序贯放化疗：先予EP方案化疗2-3周期，疗效评估为疾病稳定（SD）及以上后启动胸部放疗，放疗后再完成剩余化疗。对于年龄≥70岁、ECOGPS评分2分、基础肺功能较差的患者，PCI剂量可调整为20Gy，分割剂量2Gy/次，以降低神经认知功能损伤风险。Ⅲ级推荐对于同步放化疗后达到CR/PR的PD-L1表达≥1%的患者，可予度伐利尤单抗（1500mgd1，每28天1周期）维持治疗1年，基于2024年发表的ADRIATIC研究中国亚组数据，该策略可降低32%的疾病进展风险，3年OS率提升9.7%。四、广泛期SCLC（ES-SCLC）的一线治疗4.1无局部症状、无脑转移的ES-SCLCⅠ级推荐免疫治疗联合化疗，三类方案为同等级推荐，需根据患者合并症、经济状况选择：1.阿替利珠单抗+EP方案：阿替利珠单抗1200mgd1，顺铂75mg/m²d1，依托泊苷100mg/m²d1-3，每21天1周期，共4周期；诱导治疗后无进展患者予阿替利珠单抗1200mgd1每21天1周期维持治疗至2年或疾病进展。基于IMpower133研究中国人群5年随访数据，该方案中位OS为16.1个月，5年OS率13.8%，显著优于单纯EP方案的10.3个月与5.2%。2.度伐利尤单抗+EP/EC方案：度伐利尤单抗1500mgd1，顺铂75mg/m²/卡铂AUC5d1，依托泊苷100mg/m²d1-3，每21天1周期，共4周期；诱导治疗后无进展患者予度伐利尤单抗1500mgd1每28天1周期维持治疗至2年或疾病进展。基于CASPIAN研究中国亚组6年随访数据，中位OS为16.5个月，6年OS率17.2%，其中PD-L1表达≥1%的患者中位OS可达20.8个月。3.斯鲁利单抗+EC方案：斯鲁利单抗300mgd1，卡铂AUC5d1，依托泊苷100mg/m²d1-3，每21天1周期，共4周期；诱导治疗后无进展患者予斯鲁利单抗300mgd1每21天1周期维持治疗至2年或疾病进展。基于ASTRUM-005研究3年随访数据，中位OS为15.8个月，3年OS率23.4%，是目前中国人群数据中3年生存率最高的一线方案。Ⅱ级推荐对于无法耐受免疫治疗（如活动性自身免疫病、器官移植术后）的患者，予EP/EC方案化疗4-6周期，达到CR/PR的患者行PCI。对于诱导治疗后残留胸部病灶局限的患者，可在化疗结束后予胸部姑息放疗（总剂量30-45Gy，分割剂量2-3Gy/次），可降低局部复发风险，延长中位OS约3个月。Ⅲ级推荐对于PD-L1表达≥50%的患者，可在免疫联合化疗基础上联合贝伐珠单抗（7.5mg/kgd1，每21天1周期），基于2024年发表的BEVAN-LUNG研究结果，该策略可延长中位无进展生存期（PFS）至8.9个月，高于单纯免疫联合化疗的7.2个月，但需注意高血压、蛋白尿、出血不良反应的监测，排除合并中央型鳞癌、肿瘤侵犯大血管的患者。4.2伴局部症状的ES-SCLCⅠ级推荐针对症状部位先行局部干预后行全身治疗：伴上腔静脉压迫综合征的患者，先予局部放疗缓解压迫后行免疫联合化疗；伴骨转移伴病理性骨折风险或严重疼痛的患者，先予骨科固定手术或局部姑息放疗+止痛治疗后行全身治疗；伴脊髓压迫的患者，24小时内予糖皮质激素冲击+急诊局部放疗或手术减压，后行全身治疗。4.3基线伴脑转移的ES-SCLCⅠ级推荐根据脑转移症状分层管理：无症状脑转移：先行4周期免疫联合化疗，化疗及免疫药物可透过血脑屏障发挥颅内疗效，治疗结束后复查头颅MRI，若颅内病灶CR/PR，行全脑放疗（WBRT，总剂量30Gy，分割剂量3Gy/次）或立体定向放射外科（SRS，单发病灶剂量18-24Gy，多发病灶每灶15-18Gy）；若颅内病灶进展，先行局部放疗再行后续治疗。基于2024年发表的BRAIN-SCLC研究数据，无症状脑转移患者先行免疫联合化疗的颅内客观缓解率（ORR）达72.3%，与先放疗再全身治疗的颅内ORR无显著差异，且神经认知功能损伤发生率降低40%。有症状脑转移：先行WBRT或SRS缓解症状，1-2周后无放疗相关不良反应启动免疫联合化疗。Ⅱ级推荐对于颅内寡转移（转移灶≤3个，最大径≤3cm）的患者，优先选择SRS，可保留神经认知功能，1年颅内局部控制率达85%以上。Ⅲ级推荐对于基线脑转移伴脑水肿的患者，全身治疗期间可联合贝伐珠单抗减轻脑水肿，降低颅内高压风险。五、复发难治性SCLC的治疗根据一线治疗结束至复发的时间分为三类人群：耐药复发（一线治疗结束后<3个月复发）、敏感复发（一线治疗结束后3-6个月复发）、非常敏感复发（一线治疗结束后>6个月复发）。5.1非常敏感复发人群Ⅰ级推荐重新使用原一线EP/EC方案联合免疫治疗（若一线已用免疫且维持治疗结束>12个月复发，可复用同类型免疫药物），基于2023年JCO发表的回顾性研究，该方案ORR达65.2%，中位PFS为5.8个月，优于换用其他二线方案的38.7%与3.2个月。5.2敏感复发人群Ⅰ级推荐三类方案同等级选择：1.芦比替定单药：芦比替定3.2mg/m²d1，每21天1周期，基于中国桥接试验数据，ORR为41.8%，中位PFS为3.9个月，中位OS为11.2个月，主要不良反应为骨髓抑制，3-4级中性粒细胞减少发生率为42%，需预防性使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）。2.伊立替康+顺铂（IP方案）：伊立替康60mg/m²d1、d8，顺铂60mg/m²d1，每21天1周期，ORR为38.5%，中位OS为9.3个月，不良反应以迟发性腹泻、中性粒细胞减少为主。3.斯鲁利单抗+白蛋白结合型紫杉醇：斯鲁利单抗300mgd1，白蛋白结合型紫杉醇260mg/m²d1，每21天1周期，基于2024年CSCO大会公布的Ⅱ期研究数据，ORR为43.5%，中位PFS为4.5个月，中位OS为10.8个月，适合既往未使用过PD-1抑制剂的患者。Ⅱ级推荐拓扑替康单药：口服拓扑替康1.4mg/m²d1-5，每21天1周期，或静脉拓扑替康1.25mg/m²d1-5，每21天1周期，ORR为29.4%，中位OS为8.2个月，适用于无法耐受联合治疗的患者。5.3耐药复发人群Ⅰ级推荐根据DLL3表达情况选择：DLL3≥1%的患者，推荐Tarlatamab（DLL3/CD3双特异性抗体）10mg/kgd1，每14天1周期，用药前予糖皮质激素、抗组胺药、对乙酰氨基酚预处理预防细胞因子释放综合征（CRS）。基于2024年发表的DeLLphi-301研究中国亚组数据，ORR为45.7%，中位PFS为5.6个月，中位OS为13.2个月，3级以上CRS发生率为3.2%，整体安全性可控。DLL3阴性的患者，推荐伊立替康+卡铂+阿替利珠单抗联合方案：伊立替康60mg/m²d1、d8，卡铂AUC4d1，阿替利珠单抗1200mgd1，每21天1周期，ORR为32.1%，中位OS为8.7个月。Ⅱ级推荐多药联合方案：1.紫杉醇+卡铂+依托泊苷（PCE方案）：紫杉醇175mg/m²d1，卡铂AUC5d1，依托泊苷80mg/m²d1-3，每21天1周期，ORR为35.2%，但3-4级骨髓抑制发生率达65%，需严格监测血象。2.芦比替定+伊立替康联合方案：芦比替定2mg/m²d1，伊立替康50mg/m²d1、d8，每21天1周期，ORR为40.3%，中位PFS为4.2个月，需注意腹泻与中性粒细胞减少的叠加不良反应。Ⅲ级推荐参加临床试验，包括新型ADC药物（如DLL3ADC、TROP2ADC）、PARP抑制剂联合免疫治疗、CDK4/6抑制剂联合化疗等方向的临床研究。5.4三线及以上治疗Ⅰ级推荐安罗替尼单药：安罗替尼12mgd1-14，每21天1周期，基于ALTER1202研究数据，相比安慰剂可延长中位PFS3.4个月，中位OS2.4个月，疾病控制率（DCR）达71%，主要不良反应为高血压、手足综合征、甲状腺功能减退。Ⅱ级推荐纳武利尤单抗+伊匹木单抗双免疫联合方案，ORR为21.9%，中位OS为7.4个月，适合无免疫治疗禁忌症的患者。六、特殊类型SCLC的管理6.1复合型SCLC指SCLC混合非小细胞肺癌成分（腺癌、鳞癌、肉瘤样癌等），占所有SCLC的5%-10%。Ⅰ级推荐治疗策略整体参考纯SCLC，若混合成分占比≥30%，可在SCLC标准方案基础上联合对应非小细胞肺癌的治疗药物：如混合驱动基因阳性腺癌（EGFR、ALK突变），可联合对应靶向药物；混合鳞癌成分，一线免疫联合化疗时可选择针对鳞癌获益更优的PD-1抑制剂。Ⅱ级推荐复合型SCLC患者术后辅助治疗均需覆盖SCLC与非小细胞肺癌成分，化疗方案推荐紫杉醇+顺铂，对两种成分均有效。6.2副肿瘤综合征SCLC是副肿瘤综合征发生率最高的恶性肿瘤，常见类型包括抗利尿激素分泌异常综合征（SIADH）、Lambert-Eaton肌无力综合征（LEMS）、副肿瘤性脑脊髓炎。SIADH：Ⅰ级推荐限制液体入量（每天<1000ml），血钠<120mmol/L伴意识障碍的患者予3%高渗盐静脉输注，血钠纠正速度不超过8mmol/L/24h，避免渗透性脱髓鞘病变；慢性低钠血症患者口服托伐普坦（7.5-15mg/天），避免反复静脉补钠。LEMS：Ⅰ级推荐3,4-二氨基吡啶（10-20mg每日3次）改善肌无力症状，免疫治疗首选静脉丙种球蛋白（0.4g/kg/dd1-5），避免使用氨基糖苷类、钙通道阻滞剂等加重神经肌肉传导阻滞的药物。副肿瘤性脑脊髓炎：Ⅰ级推荐糖皮质激素冲击治疗（甲泼尼龙1g/dd1-3），后续联合利妥昔单抗或环磷酰胺免疫抑制治疗，同时积极抗肿瘤治疗，约30%患者神经系统症状可随肿瘤控制缓解。七、不良反应管理与支持治疗7.1化疗相关不良反应骨髓抑制：EP/EC方案3-4级中性粒细胞减少发生率约40%，Ⅰ级推荐对于化疗后中性粒细胞绝对值（ANC）<1.0×10^9/L的患者予G-CSF升白治疗，对于既往出现过发热性中性粒细胞减少（FN）的患者，下周期化疗预防性使用长效G-CSF。血小板<50×10^9/L时予重组人血小板生成素（TPO）或白介素-11治疗，血小板<20×10^9/L伴出血倾向时输注血小板。胃肠道反应：顺铂所致急性呕吐Ⅰ级推荐5-HT3受体拮抗剂+地塞米松+NK-1受体拮抗剂三联止吐方案，迟发性呕吐予地塞米松+5-HT3受体拮抗剂维持2-3天。伊立替康所致迟发性腹泻，Ⅰ级推荐首