TREM2调节骨代谢与骨相关疾病研究进展总结2026

TREM2调节骨代谢与骨相关疾病研究进展总结2026

骨骼一直处于不断破坏和重塑的状态，通过骨基质合成、矿化和骨吸收等活动来维持骨骼和钙代谢稳态[1]。源自单核细胞（monocyte，Mono）-巨噬细胞（macrophages，Mø）谱系的破骨细胞（osteoclast，OC）可以吸收矿化基质，介导破骨活动[2]，而源自间充质干细胞（mesenchymalstemcells，MSC）的成骨细胞（osteoblast，OB）可以诱导矿物质沉积，介导成骨活动[3]，二者偶联受RANKL/RANK/NFκB、Wnt、PI3K/AKT等通路调控[4-5]。随着骨免疫学的发展，骨骼与免疫系统之间的密切关系得到了深入研究[6]。髓系细胞触发受体2(triggeringreceptorexpressedonmyeloidcells2，TREM2)是一类主要表达于髓系来源细胞（MSC、Mø、OC等）的免疫受体[7-8]，参与炎症、生长发育、骨代谢、组织愈合等病理生理过程，是多种疾病研究领域中的明星分子[9-11]，但其骨代谢机制尚缺乏系统性阐释。

TREM2通过影响OB、OC调控骨代谢平衡[7,12]。在骨质疏松（osteoporosis，OP）、类风湿性关节炎（rheumatoidarthritis，RA）、骨性关节炎（osteoarthritis，OA）、牙周炎、骨折愈合缓慢等疾病中差异表达[13-17]，并可被天然成分靶向调控[18]。然而其机制尚存在较大的争议：TREM2敲除或遗传缺陷可表现出骨量减少[19-20]、增加[21-22]或正常[12]，这对其应用前景产生了负面影响。因此，对TREM2调控骨代谢的分子互作网络进行系统性综述，解析其介导的关键信号转导通路调控级联，进而基于病理生理学机制探讨其在骨骼疾病中的转化医学前景。1TREM2概述

TREM2结构包含V型免疫球蛋白域、短胞质域和与DNAX激活蛋白12(DNAXactivationproteinof12kDa，DAP12)互作的跨膜域[23]。在参与骨代谢的过程中，TREM2与DAP12结合后，激活ITAM-Syk-PLCγ轴，引起Ca2+震荡，通过钙调神经磷酸酶促进T细胞核因子1（nuclearfactorofactivatedTcellcytoplasmic1，NFATc1）核转位。NFATc1使多种促OC分化相关基因的表达上调，包括抗酒石酸盐酸性磷酸酶、组织蛋白酶K、破骨细胞相关受体(osteoclast-associatedreceptor，OSCAR)、空泡型质子ATP酶亚基d2等[24-26]。因此可以认为，TREM2/DAP12-Ca2+振荡-NFATc1轴是构成OC终末分化的“分子开关”。在较早的一项研究中发现，抑制/沉默TREM2能够抑制OC生成及其功能[27]，此外，研究发现胱抑素A(Cystatin-a，CSTA)与DAP12-TREM2存在共表达关系，其过表达甚至能够弥补DAP12缺失，而干扰胱CSTA的功能可以有效改善OP症状[28]。然而，Otero等[20]研究敲除/干扰TREM2在体内外均表现为OP。更奇怪的是，一项研究中的TREM2−/−小鼠甚至表现出正常的骨量[12]。

此外，TREM2还参与OB的分化。Zhang等[29]研究表明，敲低TREM2的MSC成骨分化能力显著减弱，此外，TREM2的缺失还会导致脂多糖促进MSC成骨分化的效应显著削弱。然而，目前尚需进一步体内实验深入探讨TREM2的成骨分化作用，同时对该机制的深入探讨目前也尚缺乏。2TREM2的骨代谢相关通路的信号传导2.1RANKL/RANK/NFκB通路响应TREM2介导的ITAM信号转导

核因子受体激活因子κB（receptoractivatorofnuclearfactorκB，RANK）与核因子受体激活因子κB（receptoractivatorofnuclearfactorκB，RANKL）结合后，激活TRAF6-TAK1复合物，诱导MAPK/NF-κB活化和AP-1形成，上调NFATc1表达，与TREM2/Ca2+信号协同。与配体结合后的RANKL进一步激活细胞内的tec蛋白酪氨酸激酶与布鲁顿酪氨酸激酶，它们能够协同Syk、B细胞连接蛋白等共同诱导PLCγ的有效磷酸化并进一步介导细胞内Ca2+震荡[30]。研究表明，白介素10（Interleukin-10，IL-10）、IL-27均能抑制OC分化，其具体机制与抑制TREM2表达相关[31-32]。这种通过阻滞RANKL/TREM2共刺激信号以抑制OC生成的作用也与Toll样受体（Toll-likereceptors，TLR）密切相关：一方面，TLR直接下调RANK表达，降低OPC对RANKL的响应能力；另一方面TLR通过基质金属蛋白酶和MAPK依赖性途径快速减少巨噬细胞集落刺激因子（macrophagecolony-stimulatingfactor，M-CSF）受体c-Fms的膜表面表达，阻断M-CSF信号传导，更重要的是，TLRs与IFN-γ可协同抑制RANK及CSF1R（编码c-Fms），形成级联抑制效应[33]。而Cai等[34]发现，对接蛋白3（downstreamofkinase3，DOK3）负向调节M-CSF诱导的OPC增殖以及RANKL诱导的OC分化，而敲除DOK3后，p-Syk等信号显著升高，OC的功能得到增强，此外，DOK3-/-培养物中的RANKL显著降低，而作为RANKL的拮抗物——骨保护素（osteoprotegerin，OPG）的表达显著升高，更重要的是，DOK3还能够正向调节OB分化，促进成骨活动。2.2M-CSF/TREM2协同促进Wnt/β-catenin通路信号传导

Wnt是调节胞质中的β-catenin水平的激动剂[35]。当其缺失时，Wnt/β-catenin通路关闭，大部分的β-catenin主要与细胞膜上的E-cadherin结合以介导细胞之间的黏附，而少部分则与Axin、APC、CKI、GSK-3β形成降解复合体，在APC、Axin的作用下，复合体中的GSK-3β向β-catenin靠近并将其磷酸化，随后，β-catenin与β-TRCP结合，通过泛素化-蛋白酶体路径降解，这使得胞质内的β-catenin维持在一个较低的水平[36]。反之，当Wnt信号存在时，β-catenin的胞质水平升高并核转位启动转录。Wnt/β-catenin通路对于骨代谢具有重要意义[37]，且与TREM2关系密切。Wnt/β-catenin可通过刺激OPG的产生和分泌来拮抗RANKL信号的传导，从而减少OC分化[38]。此外，M-CSF信号转导能够促进β-catenin的表达和核转位，DAP12能增强M-CSF诱导的β-catenin激活[39]，当TREM2缺失时，M-CSF诱导的β-catenin的表达、核转位均受到抑制，从而使细胞周期蛋白D1表达降低，使OPC的生成减少，但另一方面，过程中产生的细胞周期停滞够又能够显著加速OPC分化为成熟的OC，在体外最终表现为OP[20]。2.3PI3K/AKT通路串扰RANKL/TREM2共刺激信号通路：PI3K-AKT通路是参与人体生理、病理过程的重要通路之一[40]，磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）配合丝氨酸473、苏氨酸308的膜相互作用和磷酸化，使磷酸肌醇依赖性蛋白激酶（AKT）活化[41-42]。除了自身的直接作用外，PI3K-AKT通路还可作为作为多种分子、通路串扰的中心，与其他信号通路相互作用。在OC生成的过程中，TREM2-DAP12促进PI3K磷酸化，使PI3K的亚基p85募集到DAP12并与之结合，激活AKT，募集生长因子受体结合蛋白2，这一过程不仅能够激活存活信号，抑制OC的凋亡，还能够募集tec蛋白酪氨酸激酶与Syk，促进TREM2信号传导，更为重要的是，这一过程还能够抑制SH2结构域的肌醇磷酸酶-1(SH2-containinginositolphosphatase-1，SHIP-1)、DOK3、DAP12结合，与DOK3相似，SHIP-1同样能够负调控TREM2/DAP12，RANKL/M-CSF信号将其募集至DAP12直接抑制TREM2-DAP12信号。此外，它还能阻碍PI3K下游信号传导，这一双重抑制作用能够防止OC不受控制的激活和存活[34,43]，该过程还受TREM样转录本1s（TREM-liketranscript-1，TLT-1s)调控，它含有的免疫受体酪氨酸抑制基序能够将SHIP-1募集至TREM2，抑制ITAM信号传导，在正常的OC分化发育的过程中，TLT-1s的表达随着RANK信号的激活而逐渐减少，通过敲除TLT-1s能够显著增强OPC内的Ca2+振荡、NFATc1的表达以及TREM2介导的AKT活化和增殖[23]。而Liu等[44]发现柠檬酸铁铵能够上调TREM2、p-PI3K、p-AKT的表达，促进OC分化导致骨量减少。3TREM2调控骨相关疾病的发生发展3.1TREM2与牙周炎

研究表明，与牙龈炎、健康组相比，牙周炎的牙龈组织中TREM2的表达和TREM2+细胞计数显著升高，此外，与晚期牙周症状组相比，中度体征的牙周炎组牙龈组织中的TREM2表达显着降低，其中的机制涉及到TREM2正向调控RANKL/NF-κB信号传导和NFATc1转录活性有关，这导致晚期牙周炎牙槽骨丢失增多，另一方面，TREM2-DAP12介导的Syk依赖性ROS增加也会极大的促进OC的分化，而在牙周炎微环境中所积累得可溶性Aβ42寡聚体通过与TREM2的直接相互作用能够进一步加强ITAM信号传导并增强OC生成，促进牙槽骨的丢失，而通过阻断TREM2能够显著抑制这一病理表现[13,45]。3.2TREM2与骨性关节炎

Fang等[46]发现，OA小鼠模型中TREM2表达下降，并导致PI3K/AKT/NF-κB通路的激活，在启动软骨细胞凋亡程序的同时诱导Mø向促炎表型M1型极化，介导炎症反应导致软骨损伤。此外，OA小鼠还表现出骨量的显著减少，这一趋势在敲除TREM2后得到进一步增强，而使用可溶性TREM2（sTREM2）干预则能够挽救这一趋势。然而，该研究虽在TREM2-Mø-软骨细胞互作机制解析方面取得了一定进展，却未对OB/OC动态平衡展开同等维度的研究，因此，深入解析OA病理微环境中TREM2-Mø-OB-OC网络调控机制，或可作为未来揭示OA骨代谢失衡本质的重要研究方向。3.3TREM2与类风湿性关节炎：研究表明，TREM2在活动性RA滑膜中表达增加，而在非活动性RA中表达减少，这说明TREM2在RA诱导的炎症过程中可能发挥正向调节作用，在体外，通过阻断胶原诱导关节炎模型中的TREM2能够抑制炎症、减少骨破坏[16]，然而，鉴于部分研究表明某些高表达TREM2的特殊Mø亚群具有改善RA病情的作用[15,47]，靶向阻断TREM2或许是治疗RA的更佳策略。3.4TREM2与骨质疏松

在OP中，TREM2作为差异表达基因深刻地影响着骨髓Mono分化和OC生成[48]。而在OP的治疗上，Zhang等[49]通过发现，盘基蛋白结构域受体酪氨酸激酶2（discoidindomainreceptor2，DDR2）、共受体神经纤毛蛋白-1（Neuropilin1，Nrp1）、丛素A1（PlexinA1）三者之间相互作用，促进Nrp1与共受体PlexinA1结合形成复合物，该复合物能够阻断PlexinA1与DAP12-TREM2的相互作用，削弱ITAM信号。此外，另一研究表明，1型糖尿病（type1diabetes，T1D）的小鼠胫骨骨密度异常降低，且TREM2、NFATc1表达异常升高，而利拉鲁肽通过抑制TREM2、NFATc1的表达能够挽救T1D所致的骨质流失[14]。而Essex等[50]研究通过观察老年TREM2R47H杂合突变小鼠发现，雌性TREM2R47H/+小鼠表现出OP，而雄性TREM2R47H/+小鼠程度相对更低，且雌性小鼠TREM2R47H/+OC表达较低水平的补体C3（一种雌激素反应元件）和较高活性的AKT。4TREM2骨调节趋势的争议：通过对现有文献中TREM2调控骨代谢作用的系统梳理可见，学界尚未达成明确共识，诸多体内外实验结果的矛盾性凸显了该领域研究的争议性。4.1TREM2调控骨代谢的分子机制呈高度复杂性

TREM2调控骨代谢的分子机制呈高度复杂性，它能够协同调控RANKL/RANK/NF-κB、Wnt/β-catenin、PI3K/AKT等信号网络，并介导通路间动态串扰(图1)。研究显示，TREM2对MSC具有促成骨分化潜能，但相关证据仍局限于少数体外实验，其分子机制亟需通过条件性基因敲除模型或谱系示踪技术在体内深入验证。相较而言，TREM2在OC分化中的功能争议更为显著，在敲除或干扰TREM2后，体内外的实验结果并未达成一致的骨表型。究其原因，Kobayashi等[12]认为TREM2或许并非生理性骨吸收中DAP12相关受体的核心调控元件；而Otero等[20]提出的“配体-受体缺失假说”认为纯化的人Mono和RAW264.7细胞可能缺乏能够结合DAP12相关受体的配体从而导致功能性TREM2-DAP12复合物缺乏或配体结合缺陷，使其在体外分化为OC时对TREM2阻断的敏感性显著低于生理性OPC。然而，Otero等[55]并未对这一假说进行深入解析，且目前缺乏骨代谢-TREM2配体的相关研究，但通过对其他疾病的TREM2相关文献学习发现，广泛存在于大脑中的载脂蛋白E能够激活TREM2，而活化的TREM2通过上调PI3K/AKT通路从而减轻脑出血后神经炎症、神经细胞凋亡；此外，Wang等[56]研究发现，在肺癌肿瘤内部，Mono趋化蛋白1-Mono趋化蛋白受体轴募集了丰富的TREM2+Mø，而作为TREM2潜在配体的半乳糖凝集素3能够损害TREM2+Mø的吞噬作用，使之转化为免疫抑制性Mø从而促进肺癌进展，而对TREM2以及半乳糖凝集素3进行阻断能够重塑肿瘤免疫微环境，抑制肺癌的疾病进展。这些研究中展现出的特殊的“微环境-受体-配体-疾病模式”不仅为该假说提供了一定的合理性支撑，同时也揭示了未来破解TREM2调节骨代谢相关争议的一个可能的方向。而在Long等[54]研究中发现，生理状态下E蛋白使RANK、TREM2、NFATc1的表达增加。然而，在体内模型中，E蛋白过表达导致CD38表达异常升高，通过介导细胞凋亡抑制OC生成，同时提升RANKL诱导OC分化的浓度阈值，上述机制最终在动物模型中表现为抗骨吸收表型，值得注意的是，体外实验观察到E蛋白过表达反而加速OC分化并增强骨吸收功能，其机制在于人工诱导的高浓度RANKL掩盖了CD38介导的OC抑制效应，而体内生理性RANKL浓度不足以抵消CD38对OC存活及分化效率的抑制作用，从而导致体内外实验结果呈现表型悖论。这些现象均提示TREM2的调控效应可能具有细胞类型/微环境依赖性，其功能异质性需结合原位微环境特征进行系统解析。4.2TREM2在影响骨代谢的过程中表现出双重调控特性

骨代谢的本质是成骨-破骨的动态平衡，而TREM2在此过程中表现出双重调控特性：它既可促进MSC成骨分化，又能增强OC发育；更有研究发现，特定TREM2+细胞亚群在病理状态下具有骨保护作用。然而，TREM2-/-小鼠的体内骨表型难以归因于单纯的成骨或单纯的破骨程序的失衡，这凸显了骨微环境复杂性对TREM2功能研究的挑战。解决这一矛盾需构建更精准的时空特异性基因干预模型，并结合组学整合分析以揭示TREM2的微环境响应机制。4.3TREM2细胞亚群异质性驱动其骨代谢双重调控特性

近年来，单细胞RNA测序技术（scRNA-seq）为解析TREM2的骨免疫调控网络提供了新视角。目前研究者已鉴定出多种TREM2+细胞亚群，其基因表达特征提示TREM2可能通过调控骨免疫微环境间接影响骨代谢平衡。例如，scRNA-seq可定量分析TREM2+亚群中DAP12相关受体及其配体的共表达模式，可为Otero等[20]提出的“配体-受体缺失假说”提供验证方法。然而，现有研究多局限于细胞层面的转录组分析，难以揭示TREM2+亚群的空间定位特征及其与邻近细胞的拓扑互作关