阿尔茨海默诊疗指南

阿尔茨海默诊疗指南阿尔茨海默病（Alzheimer'sdisease，AD）是一种起病隐匿、进行性进展的中枢神经系统退行性疾病，是老年期痴呆最常见的病因，占所有老年期痴呆的50%~70%。根据2023年《中国阿尔茨海默病报告》，我国目前现有AD患者约1000万，是全球AD患者数量最多的国家，随着人口老龄化加剧，预计2030年患者数将达到1600万，2050年将超过2500万。AD的患病率随年龄增长显著升高：65岁以下人群患病率低于1%，65岁及以上人群患病率为3.5%~8%，年龄每增加5岁，患病率升高约1倍，85岁及以上人群患病率可达20%~30%。AD患者诊断后平均生存期为5~10年，约10%的患者可生存10年以上，晚期多死于肺部感染、压疮、多器官功能衰竭等并发症，给家庭和社会带来沉重负担，我国每年AD相关直接医疗支出超过1万亿元。一、危险因素与分层预防1.1危险因素分类（1）不可干预危险因素年龄是AD发病最大的独立危险因素；女性AD患病率约为男性的1.5~2倍，除女性平均寿命更长外，绝经后雌激素缺乏也参与发病进程；遗传因素中，早发性家族性AD（发病年龄<65岁）约占AD的5%，主要由APP、PSEN1、PSEN2致病基因突变导致，呈常染色体显性遗传；散发性AD最主要的遗传危险因素是APOEε4等位基因，携带1个APOEε4等位基因的人群AD发病风险是非携带者的3~4倍，携带2个等位基因（纯合子）风险升高8~12倍，我国人群中APOEε4携带率约为10%~15%。（2）可干预危险因素2023年柳叶刀AD预防委员会更新提出生命全程14种可干预危险因素，涵盖三个生命阶段：①早年（<18岁）：低教育水平；②中年（45~64岁）：高血压、肥胖、听力损失、脑外伤、酗酒、过量饮酒；③晚年（≥65岁）：吸烟、抑郁、社交隔离、体力活动不足、糖尿病、空气污染、睡眠障碍。上述可干预危险因素贡献了全球约40%的AD发病，若对所有可控危险因素进行全面干预，预计可减少全球30%以上的AD发病，是AD一级预防的核心。1.2分层预防策略（1）一级预防（针对未发病人群）：推荐早年完成至少12年正规教育；中年控制血压在130/80mmHg以下，BMI维持在18.5~23.9kg/m²，听力下降者及时佩戴助听器，避免脑外伤，限制饮酒，男性每日酒精摄入量不超过25g，女性不超过15g，戒烟，避免长期暴露于空气污染；晚年保持每周至少150分钟中等强度有氧运动，积极参与社交活动，及时干预抑郁，控制空腹血糖在4.4~7.0mmol/L，睡前避免使用电子产品，保持每日7~8小时规律睡眠，推荐坚持地中海饮食模式（以全谷物、蔬菜、水果、鱼类、坚果为主，减少红肉、精制糖、加工食品摄入），可降低AD发病风险20%~30%。（2）二级预防（针对临床前AD、主观认知下降、轻度认知障碍人群）：定期认知筛查，持续干预可控危险因素，符合适应症者早期启动疾病修饰治疗，延缓向痴呆进展。（3）三级预防（针对AD痴呆患者）：积极控制共病，治疗精神行为症状，预防并发症，提高生存质量，延长生存期。二、临床表现与临床分期目前AD采用按病理进程的临床分期，分为三个阶段：2.1临床前AD阶段此阶段AD病理已经发生（Aβ沉积、tau缠结形成），但尚未出现明显的临床症状，部分患者仅存在主观认知下降（SubjectiveCognitiveDecline，SCD），即患者自我持续感知认知功能（记忆力、注意力、执行力等）下降，症状持续超过6个月，客观神经心理学检查未见明确认知损害，日常生活能力完全正常。SCD是AD最早的临床预警信号，存在SCD的人群未来5年进展为AD痴呆的风险为15%~20%，是健康老年人群的5~10倍。此阶段可持续5~20年不等，是早诊早治的黄金窗口期。2.2AD源性轻度认知障碍（MCI）阶段此阶段患者已经出现客观可检测的轻度认知损害，常表现为近记忆力下降，忘记约会、对话内容，重复提问，部分患者表现为找词困难、计划能力下降、空间定向力减退，但认知损害尚未影响患者的基本日常生活能力，患者仍可独立完成穿衣、吃饭、购物等日常活动。AD源性MCI进展为AD痴呆的年转化率为10%~15%，显著高于非AD源性MCI的2%~3%。2.3AD痴呆阶段根据认知损害程度和日常生活能力受损情况，分为轻、中、重三度：（1）轻度AD痴呆：认知损害已经影响日常生活能力，患者常忘记近期发生的事，忘记个人物品放置位置，做饭、做家务经常出错，出门后容易迷路，对新事物缺乏兴趣，性格发生改变（原本开朗的人变得淡漠、多疑，原本温和的人变得易怒、自私），部分患者出现抑郁、焦虑情绪，患者仍可独立完成进食、穿衣、个人卫生等基本日常活动，不需要他人全面照料。此阶段MMSE评分多为10~20分，MoCA评分多为10~20分。（2）中度AD痴呆：认知损害进一步加重，患者出现明显的语言障碍，找词困难、说话断断续续，无法认出家人和朋友，计算力严重下降，无法完成简单的购物，穿衣、吃饭、大小便都需要他人协助，80%以上的患者会出现精神行为症状（BPSD），包括幻觉、妄想、激越、攻击行为、夜间谵妄、游走、睡眠颠倒等，部分患者出现饮食习惯改变、异食症。此阶段MMSE评分多为5~9分。（3）重度AD痴呆：患者完全丧失认知能力，无法辨认周围环境，无法说完整的句子，完全卧床，大小便失禁，吞咽困难，容易发生肺部感染、营养不良、压疮等并发症，最终因并发症死亡。此阶段MMSE评分多低于5分。三、辅助检查与评估3.1基础血液检查所有首次就诊的认知下降患者均需完成基础血液检查，以排除可治疗的认知下降病因，包括血常规、肝肾功能、血糖、糖化血红蛋白、血脂、甲状腺功能、血清维生素B12、叶酸、同型半胱氨酸、梅毒血清学试验、HIV抗体检测。异常结果需及时纠正，比如维生素B12缺乏补充后认知可获得明确改善。3.2生物标志物检查（1）血液生物标志物：目前临床常用的包括血浆Aβ42/40比值、磷酸化tau181（p-tau181）、磷酸化tau217（p-tau217），其中p-tau217鉴别AD与其他神经退行性疾病的准确率可达85%~90%，对早期AD的诊断价值接近脑脊液和PET检查，且为无创检查，适合作为筛查和诊断的首选生物标志物。（2）脑脊液生物标志物：典型AD表现为脑脊液Aβ42水平降低，总tau（t-tau）和磷酸化tau（p-tau）水平升高，诊断AD的准确率超过90%，是AD病理诊断的金标准之一，属于有创检查，推荐用于疑似早发AD、需要早期明确诊断、血液生物标志物结果不明确的患者。目前国际通用AT(N)生物标志物分类系统：A（Aβ沉积）、T（tau病理）、N（神经变性），A+T+即可确诊AD病理改变。3.3神经影像学检查（1）结构影像学：首选3.0T头颅MRI，典型AD表现为双侧内侧颞叶（海马、内嗅皮层）对称性萎缩，伴侧脑室颞角扩大，晚期出现全脑皮层萎缩。通过海马容积测量或视觉萎缩评分，可辅助早期AD诊断，鉴别其他类型痴呆。（2）分子影像学：Aβ-PET可直观显示大脑皮层Aβ斑块沉积，是早期确认AD病理改变的重要手段，适用于生物标志物不明确、拟进行疾病修饰治疗的早期AD患者；FDG-PET可显示颞顶叶葡萄糖代谢降低，提示神经变性；tau-PET可显示tau病理的分布范围，评估疾病进展程度。3.4神经心理学评估是AD诊断和病情评估的核心内容：（1）认知筛查：常用量表包括简易精神状态检查（MMSE）、蒙特利尔认知评估（MoCA）。MMSE：文盲≤17分、小学文化≤20分、中学及以上文化≤24分提示存在认知损害；MoCA对轻度认知损害的敏感性显著高于MMSE，总分30分，cutoff值为<26分提示认知损害，对于受教育年限≤12年的患者，需加1分校正，即<25分提示认知损害。（2）认知域评估：记忆力采用Rey听觉言语学习测验，执行功能采用连线测验、Stroop测验，语言功能采用波士顿命名测验、词语流畅性测验，视空间功能采用画钟测验。（3）日常生活能力评估：常用日常生活能力量表（ADL），评估基本生活能力和工具性日常生活能力，判断是否达到痴呆阶段。（4）精神行为症状评估：常用神经精神问卷（NPI），评估幻觉、妄想、抑郁、焦虑、激越等症状的严重程度。3.5基因检测推荐发病年龄<65岁的早发AD、有明确AD家族史的患者进行致病基因（APP、PSEN1、PSEN2）和APOE基因检测，APOE基因检测还可用于评估疾病修饰治疗的ARIA发生风险。四、诊断与鉴别诊断4.1诊断标准目前临床采用2018年美国NIA-AAAD诊断框架，结合2020年《中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南》，诊断分为三级：（1）临床前AD：无临床症状或仅存在SCD，生物标志物显示AD病理改变（A+T+）；（2）AD源性轻度认知障碍：存在轻度认知损害，日常生活能力保留，生物标志物显示AD病理改变；（3）AD痴呆：符合以下核心标准：①隐袭起病，症状逐渐进展，病程超过6个月；②存在至少1个认知域的客观损害，认知损害显著影响日常生活能力；③排除其他原因导致的痴呆。结合生物标志物分为：确诊AD（生物标志物提示AD病理改变）、很可能AD（符合临床核心标准，无生物标志物证据）。4.2鉴别诊断（1）血管性痴呆：是第二常见的老年期痴呆，多有脑卒中病史，呈阶梯样进展，认知损害呈斑片状，Hachinski缺血评分≥7分，影像学可见多发脑梗死或关键部位梗死、脑白质广泛疏松，可资鉴别。（2）额颞叶痴呆：多在65岁前起病，早期以人格改变、行为异常为核心表现，比如脱抑制、饮食习惯改变、社交礼仪丧失、强迫行为，记忆力下降出现较晚，影像学可见显著的额叶、前颞叶萎缩，AD以颞顶叶萎缩为主，可鉴别。（3）路易体痴呆：核心表现为波动性认知障碍、反复出现的成形视幻觉、自发性帕金森综合征，认知损害早期以注意力、执行力、视空间能力损害为主，记忆力下降出现较晚，可鉴别。（4）抑郁相关性假性痴呆：多先出现情绪低落、兴趣减退，再出现认知下降主诉，主观认知下降程度重于客观检查，抗抑郁治疗后认知可完全恢复，可鉴别。（5）正常颅压脑积水：典型三联征为步态障碍（行走不稳、步态蹒跚）、尿失禁、痴呆，影像学可见脑室扩大，脑沟无明显增宽，腰穿压力正常，分流手术治疗后症状可显著改善，可鉴别。五、治疗原则与方案AD治疗遵循早诊早治、长期用药、个体化治疗的原则，分为疾病修饰治疗、对症治疗、非药物治疗三类：5.1疾病修饰治疗（针对病因的治疗）（1）仑卡奈单抗：人源化抗Aβ单克隆抗体，2023年我国获批用于AD源性MCI和轻度AD痴呆阶段（即早期AD），要求Aβ病理阳性的患者使用。全球三期CLARITY-AD研究显示，治疗18个月可降低AD认知下降速率27%，显著延缓疾病进展，延长患者生活自理时间。用法：10mg/kg体重，每2周静脉输注1次，用药前需完成基线头颅MRI排除禁忌症，用药后每3个月复查MRI监测不良反应。主要不良反应为淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA），表现为脑水肿/脑积液，少数为脑出血，总体发生率约12.5%，其中80%以上为无症状性，APOEε4纯合子患者ARIA发生率约为30%，无症状ARIA无需停药，症状性ARIA需暂停用药，对症处理后多数可缓解。（2）胆碱酯酶抑制剂：是轻中度AD的一线基础用药，通过抑制突触间隙乙酰胆碱降解改善认知功能，常用药物包括：①多奈哌齐：起始剂量5mg，每日睡前口服，服用4周后可增至10mg，每日1次，耐受性良好，常见不良反应为恶心、呕吐、腹泻、心动过缓，哮喘、二度以上房室传导阻滞患者禁用；②卡巴拉汀：起始剂量1.5mg，每日2次，每2周增量1次，至6mg每日2次，适用于轻中度AD，不良反应与多奈哌齐类似，有透皮贴剂剂型，适合吞咽困难的患者；③加兰他敏：起始剂量4mg，每日2次，4周后增至8mg每日2次，适用于轻中度AD。（3）美金刚：非竞争性NMDA受体拮抗剂，是中重度AD的一线用药，可调节谷氨酸活性，改善认知、精神行为症状和日常生活能力。用法：起始剂量5mg，每日1次，每周递增5mg，直至达到20mg每日1次的目标剂量，不良反应轻微，常见为头晕、嗜睡，无严重心脏不良反应。对于中重度AD，推荐多奈哌齐联合美金刚治疗，效果优于单药。（4）甘露特钠（GV-971）：我国原研的AD治疗药物，通过调节肠道菌群、抑制脑内神经炎症发挥作用，2019年获批用于轻中度AD，三期临床研究显示可显著改善轻中度AD患者的认知功能，不良反应轻微，主要为轻度肝功能异常、腹泻，用法为450mg（3粒），每日2次，饭后口服。5.2精神行为症状（BPSD）的对症治疗AD患者中重度阶段80%会出现BPSD，治疗遵循“非药物治疗一线，药物治疗小剂量起始、短期使用”的原则：①非药物治疗：包括调整照护环境、认知刺激、音乐治疗、触摸治疗、芳香疗法，多数轻度BPSD可通过非药物治疗缓解；②药物治疗：非药物治疗无效时，可给予药物治疗，抑郁焦虑首选SSRI类抗抑郁药，推荐舍曲林（起始25mgqd，最大100mgqd）、西酞普兰（起始10mgqd，最大20mgqd），避免使用三环类抗抑郁药，减少抗胆碱能不良反应；幻觉、妄想、激越等精神病性症状，推荐小剂量非典型抗精神病药，如喹硫平（起始12.5mgqn，最大100mgqd）、利培酮（起始0.5mgqd，最大2mgqd），因该类药物增加老年痴呆患者脑血管事件和全因死亡率，FDA黑框警告提示需严格掌握适应症，仅用于严重BPSD，短期使用（一般不超过3个月），症状缓解后逐渐减量停药；睡眠障碍推荐非苯二氮䓬类催眠药，如唑吡坦、右佐匹克隆，避免使用长效苯二氮䓬类药物，减少跌倒、嗜睡不良反应。5.3非药物治疗非药物治疗是AD全程管理的重要组成部分，贯穿疾病全程：①认知训练：针对认知域进行训练，比如记忆训练、注意力训练、执行功能训练，鼓励患者参与打牌、下棋、读书、书画等活动，可延缓认知下降，保留生活功能；②运动干预：推荐每周150分钟中等强度有氧运动，如快走、太极拳、八段锦，每周2次抗阻训练，研究显示规律运动可降低AD认知下降速率15%~20%，还可改善平衡，减少跌倒风险；③心理干预：对患者给予心理支持，缓解患者的焦虑抑郁情绪，对照护者提供心理疏导和技能培训，