药疹诊疗指南2022版

药疹诊疗指南2022版一、定义与流行病学药疹亦称药物性皮炎，是药物通过口服、注射、吸入、外用透皮吸收、黏膜给药等任何途径进入人体后，引起的皮肤黏膜炎症性反应，严重者可累及全身多个脏器系统，甚至危及生命。目前临床上公认的重症药疹主要包括重症多形红斑型药疹（SJS）、中毒性表皮坏死松解症（TEN）、药物超敏反应综合征（DIHS，又称DRESS）、急性泛发性发疹性脓疱病（AGEP）四类。根据中国医师协会皮肤科医师分会变态反应与自身免疫性疾病专业委员会2021年全国多中心调研数据，我国综合医院门诊患者药疹发生率约为0.1%~2.1%，住院患者药疹发生率约为1.2%~3.8%；药疹占皮肤科门诊就诊患者总量的1.2%~2.6%，其中重症药疹占所有药疹病例的7.1%~12.3%。不同类型重症药疹死亡率差异较大：SJS死亡率约1%~5%，SJS/TEN重叠型死亡率约10%~15%，TEN死亡率约20%~35%，DIHS死亡率约8%~12%，AGEP死亡率约1%~2%，合并基础疾病的老年患者死亡率可升高2~3倍。近10年来随着生物制剂、靶向抗肿瘤药物在临床的广泛应用，此类药物诱发药疹的发生率逐年升高，占所有药疹的比例从2010年的1.2%升至2021年的6.8%，需引起临床重视。二、病因与发病机制（一）常见致敏药物临床统计显示，诱发药疹的前五位药物种类分别为：①抗生素类：占所有致敏药物的30%~40%，其中以β-内酰胺类（青霉素、头孢菌素）最为常见，其次为磺胺类、喹诺酮类、四环素类；②非甾体类抗炎药（NSAIDs）：占15%~20%，以阿司匹林、布洛芬、对乙酰氨基酚最为常见；③抗癫痫与抗痛风药：占10%~15%，其中别嘌醇是目前我国重症药疹首位诱因，占所有重症药疹诱因的20%~28%，其次为卡马西平、苯巴比妥、拉莫三嗪、奥卡西平；④中药及中成药：占5%~10%，常见致敏药物包括双黄连注射液、清开灵注射液、鱼腥草注射液、复方丹参注射液、消痔灵等，口服中成药也可诱发药疹；⑤生物制剂与靶向药物：占5%~8%，常见的如阿达木单抗、英夫利昔单抗、利妥昔单抗、吉非替尼、伊布替尼等，诱发的药疹以发疹型、痤疮样、银屑病样药疹多见，也可诱发重症药疹。（二）发病机制药疹的发病机制分为免疫性机制与非免疫性机制两类：1.免疫性机制：约80%以上的药疹由免疫机制介导，根据介导的免疫反应类型可分为四型：①Ⅰ型变态反应：由IgE抗体介导，主要诱发荨麻疹、血管性水肿，严重者可诱发过敏性休克，常见致敏药物为青霉素、血清制品；②Ⅱ型变态反应：由IgG/IgM抗体介导，主要诱发血小板减少性紫癜、溶血性贫血、大疱性类天疱疮样药疹；③Ⅲ型变态反应：以免疫复合物沉积为主要特征，诱发血清病样反应、荨麻疹性血管炎、结节性红斑型药疹；④Ⅳ型变态反应：由T淋巴细胞介导，是绝大多数药疹包括所有重症药疹的主要发病机制，其中迟发型IV型T细胞反应是SJS、TEN、DIHS、发疹型药疹的核心机制。近年来研究证实，遗传易感性在重症药疹的发生中发挥关键作用，特定HLA等位基因与药物诱发的重症药疹存在强关联性：我国汉族人群中，别嘌醇诱导的SJS/TEN、DIHS患者HLA-B*58:01等位基因阳性率接近100%，携带该基因者发生别嘌醇相关重症药疹的风险是阴性者的160倍；卡马西平诱导的SJS/TEN患者HLA-B*15:02等位基因阳性率超过90%，携带该基因者发生重症药疹的风险是阴性者的123倍，上述基因关联性已得到大样本循证医学研究证实，为重症药疹的预防提供了分子生物学依据。2.非免疫性机制：约20%的药疹由非免疫机制诱发，包括：①药物直接诱导肥大细胞脱颗粒释放组胺：如吗啡、可待因、阿司匹林等可直接诱发肥大细胞脱颗粒，引起荨麻疹；②光毒性反应：药物吸收紫外线后产生毒性物质损伤皮肤，如四环素、喹诺酮、灰黄霉素等可诱发，发病与药物剂量直接相关；③药物蓄积：如砷剂、碘剂等长期应用后蓄积在皮肤，诱发色素沉着、皮炎；④菌群失调：抗生素长期应用诱发皮肤黏膜菌群失调，继发念珠菌感染等。三、临床表现药疹临床表现复杂多样，根据病情严重程度可分为轻症药疹与重症药疹两类：（一）轻症药疹占所有药疹的87%~93%，一般无系统受累，预后良好，常见临床类型包括：1.发疹型药疹：是最常见的类型，占所有药疹的65%~70%，常由青霉素、磺胺类、NSAIDs、抗癫痫药诱发。首次用药潜伏期多为5~14天，再次用药多在1~3天内发病。皮损表现为双侧对称分布的散在或融合性红斑、斑丘疹，以躯干四肢近端为主，可从头面部向四肢蔓延，伴有明显瘙痒，部分患者可出现低热，一般无黏膜受累及内脏损伤，停药后1~2周皮损可自行消退，预后良好。2.荨麻疹/血管性水肿型药疹：占所有药疹的10%~15%，多由青霉素、NSAIDs、血清制品诱发，为I型变态反应介导。皮损表现为大小不等的红色风团，瘙痒明显，风团持续时间长于特发性荨麻疹，可超过24小时；血管性水肿表现为眼睑、口唇、生殖器等疏松部位的局限性水肿，严重者可出现喉头水肿、过敏性休克。3.固定性药疹：占所有药疹的8%~10%，常见致敏药物为磺胺类、解热镇痛药、巴比妥类。典型特点为每次发病皮损均出现在同一部位，初始为圆形或椭圆形边界清楚的暗紫红色斑，直径1~3cm，可单发或多发，炎症明显者中央可出现水疱，愈后遗留持久的灰黑色色素沉着斑，再次用药皮损可在原部位复发，也可出现新的皮损。好发于口唇、口周、生殖器、手足等部位，一般无系统症状。4.其他轻症类型：包括湿疹型药疹、紫癜型药疹、多形红斑型轻症、光敏型药疹等，一般皮损局限，无系统受累。（二）重症药疹占所有药疹的7%~13%，常伴有黏膜受累、内脏损伤，死亡率高，常见类型包括：1.重症多形红斑型药疹（SJS）与中毒性表皮坏死松解症（TEN）：目前学界将二者归为同一疾病谱系，根据皮损受累体表面积（BSA）分型：BSA受累<10%为SJS，10%~30%为SJS/TEN重叠，>30%为TEN。常见致敏药物为别嘌醇、卡马西平、磺胺类、NSAIDs等。SJS起病初始可有发热、乏力等前驱症状，1~3天后出现皮损，初始为红斑，快速发展为水疱、大疱，尼氏征阳性，皮损疼痛明显，同时累及至少两处黏膜，常见为口腔、眼、生殖器黏膜，出现糜烂、渗出。TEN起病急骤，高热可达39℃以上，全身皮肤大面积潮红，随即出现大片松弛性大疱，表皮坏死松解，稍受外力即脱落，露出鲜红色糜烂面，类似二度烫伤，可累及呼吸道、消化道黏膜，常继发水电解质紊乱、低蛋白血症、脓毒症、多器官功能衰竭，是死亡率最高的药疹类型。2.药物超敏反应综合征（DIHS/DRESS）：典型发病特点为潜伏期长，首次用药后1~8周发病，平均潜伏期为3周，别嘌醇诱发者潜伏期可延长至4~6周。主要临床表现为：①发热：发生率超过90%，体温多高于38.5℃；②皮疹：多为泛发性红斑、斑丘疹，可进展为剥脱性皮炎，部分患者出现面部水肿、丘疹脓疱；③淋巴结肿大：发生率约70%，多为全身浅表淋巴结肿大；④内脏受累：发生率约80%，以肝损伤最为常见，表现为肝区不适、转氨酶升高、肝大，严重者出现肝衰竭，其次为肾损伤、肺间质损伤、心肌损伤；⑤血液学异常：外周血嗜酸性粒细胞升高（>1.5×10^9/L）、异型淋巴细胞升高，部分患者出现白细胞升高或降低。研究证实，DIHS发病与人类疱疹病毒（HHV-6、HHV-7、EB病毒、巨细胞病毒）再激活密切相关，病毒再激活会加重病情，延长病程。常见致敏药物为别嘌醇、卡马西平、拉莫三嗪、苯妥英钠、阿巴卡韦等，死亡率约8%~12%。3.急性泛发性发疹性脓疱病（AGEP）：多由β-内酰胺类抗生素、钙调磷酸酶抑制剂、抗真菌药诱发，潜伏期短，多为用药后1~5天发病。临床表现为突然起病，高热，弥漫性红斑基础上出现密集的针尖至粟粒大小的无菌性小脓疱，皮损泛发，可伴有黏膜受累，外周血中性粒细胞升高，部分患者出现轻度肝肾功能损伤，病程自限，停药后1~2周脱痂痊愈，死亡率约1%~2%。四、诊断与鉴别诊断（一）诊断要点1.病史采集：详细询问发病前1~4周内的所有用药史，包括处方药、非处方药、中药、保健品、外用药物，明确用药与发疹的时间关系，询问既往药物过敏史、类似发作史。2.临床表现：符合药疹的临床特点，首次用药潜伏期多为5~20天，再次用药多在24小时内发病，伴有不同程度瘙痒，排除其他非药物性发疹性疾病。3.辅助检查：①常规实验室检查：血常规可见嗜酸性粒细胞升高，肝肾功能可评估内脏受累情况；②过敏原检测：斑贴试验适用于接触性皮炎型药疹、固定性药疹的过敏原查找，皮内试验、皮肤点刺试验适用于I型变态反应介导的荨麻疹、过敏性休克的病因诊断；③HLA基因检测：对于有高风险药物用药史的人群，以及重症药疹患者，可检测相关HLA等位基因明确遗传易感性，指导后续用药；④组织病理检查：对于临床表现不典型、病因不明的药疹，尤其是重症药疹，行皮肤组织病理检查，可明确诊断，同时与其他大疱性、发疹性疾病鉴别。目前我国临床通用的药疹诊断标准为：①有明确的用药史；②用药后出现符合药疹规律的潜伏期；③出现符合药疹的皮肤黏膜临床表现，排除其他类似表现的疾病；④停药后皮疹逐渐好转，再次用药可复发。满足以上4条即可确诊。（二）鉴别诊断不同类型药疹需与不同疾病鉴别：①发疹型药疹需与麻疹、风疹、猩红热等发疹性传染病鉴别：麻疹有特征性Koplik斑、卡他症状，皮疹出齐后热退，无用药史；风疹伴耳后枕后淋巴结肿大，全身症状轻；猩红热有咽峡炎、杨梅舌，咽拭子培养可检出A组溶血性链球菌；②SJS/TEN需与葡萄球菌烫伤样皮肤综合征（SSSS）、天疱疮、大疱性类天疱疮鉴别：SSSS好发于婴幼儿，黏膜受累少见，表皮剥脱发生在颗粒层，愈后不留瘢痕，病理可鉴别；天疱疮好发于中老年人，慢性病程，无用药史，病理可见表皮内棘层松解；③DIHS需与传染性单核细胞增多症、淋巴瘤鉴别：传染性单核细胞增多症由EB病毒原发感染诱发，EB病毒IgM阳性，无用药史；淋巴瘤可通过淋巴结活检、骨髓穿刺鉴别；④AGEP需与泛发性脓疱型银屑病鉴别：脓疱型银屑病有银屑病史，无明确用药史，病程长，反复发作。五、病情严重程度评估准确评估病情严重程度是指导治疗、判断预后的关键，目前常用的评估方法包括：1.SCORTEN评分：专门用于SJS/TEN的病情评估，共包含7项危险因素，每项1分：①年龄>40岁；②合并恶性肿瘤；③心率>120次/分；④受累体表面积>10%；⑤血尿素氮>10mmol/L；⑥空腹血糖>14mmol/L；⑦血清碳酸氢根<20mmol/L。评分对应死亡率为：0~1分死亡率3.2%，2分12.1%，3分35.3%，4分58.3%，≥5分90%。2.RegiSCAR评分：用于DIHS的诊断与病情评估，评分≥6分可确诊DIHS，评分越高病情越重，死亡率越高。3.临床简易分层：适合基层医院快速评估：①轻症：皮损局限，无黏膜受累，无系统症状，一般不影响日常活动；②中症：皮损泛发，瘙痒明显，伴轻度黏膜受累或低热，无明显内脏损伤；③重症：符合SJS、TEN、DIHS、AGEP诊断，或伴广泛黏膜受累、内脏损伤、全身中毒症状。六、治疗药疹治疗的基本原则为：立即停用可疑致敏药物及结构相似药物，促进药物排泄，根据病情严重程度选择治疗方案，防治并发症，降低死亡率。（一）基础处理1.立即停用可疑致敏药物：对于怀疑诱发药疹的所有药物，均需立即停用，避免使用与致敏药物结构相似的药物，如对磺胺类过敏者避免使用碳酸酐酶抑制剂、磺脲类降糖药；对青霉素过敏者谨慎使用头孢类抗生素，交叉过敏发生率约为8%~10%。2.促进药物排泄：鼓励患者多饮水，强化利尿，对于半衰期长、肾功能正常的患者，可予静脉补液，每日补液量2000~3000ml，维持尿量在2000ml以上，促进药物排出；对于肾功能不全、药物半衰期长的重症患者，必要时可予血液净化治疗加速药物清除。（二）局部治疗与护理局部处理是降低重症药疹死亡率、减少后遗症的关键环节：1.轻症药疹：皮损无渗出者，可外用炉甘石洗剂止痒，或外用中弱效糖皮质激素乳膏（如糠酸莫米松乳膏、地奈德乳膏），每日1~2次；固定性药疹伴渗出者可予0.1%依沙吖啶溶液湿敷，渗出减少后改用激素乳膏。2.重症药疹皮肤护理：①建议将患者安置在消毒隔离病房，保持室温26~28℃，床单被褥定期消毒，严格执行无菌操作，避免交叉感染；②对于未破溃的红斑、大疱，可予干燥暴露疗法，用红外线照射保持皮损干燥，大疱可在消毒后抽去疱液，保留疱壁；③对于糜烂渗出创面，可用1:8000高锰酸钾溶液或0.1%依沙吖啶溶液湿敷，小面积糜烂可使用水胶体敷料行湿性愈合，促进创面修复；④对于大面积表皮剥脱，可使用烧伤科专用悬浮床治疗，减少压迫，促进创面愈合。3.黏膜护理：①眼部：约80%的SJS/TEN会出现眼部受累，每日用生理盐水冲洗结膜囊，清除分泌物，予妥布霉素地塞米松眼膏外涂，每日2次，睡前使用红霉素眼膏防止睑球粘连，累及角膜者请眼科协同处理，避免遗留失明等严重后遗症；②口腔：口腔黏膜糜烂者予复方氯己定含漱液漱口，每日3~4次，合并念珠菌感染者予制霉菌素甘油外涂；③生殖器黏膜：保持局部清洁干燥，外用莫匹罗星软膏等预防感染。（三）系统治疗1.轻症与中症药疹：以对症治疗为主，予第二代非镇静抗组胺药物口服，如氯雷他定10mg每日1次，或西替利嗪10mg每日1次，瘙痒严重者可联合两种不同类型抗组胺药物治疗；予维生素C2g每日1次、葡萄糖酸钙静脉滴注降低血管通透性；对于泛发性皮损伴低热的中症患者，可予口服泼尼松30~40mg/天，连用3~5天，皮损消退后逐渐停药。2.重症药疹：需尽早启动治疗，常用治疗方案包括：（1）糖皮质激素：是重症药疹治疗的一线首选药物，强调尽早、足量、规律减量的原则。建议在发病后24~48小时内启用，用药剂量根据病情调整：SJS/TEN予甲泼尼龙1~2mg/kg/天静脉滴注，DIHS予甲泼尼龙0.5~1mg/kg/天静脉滴注，AGEP予甲泼尼龙0.5~1mg/kg/天静脉滴注。用药后若3~5天皮损停止进展，体温下降，糜烂面干燥，即可开始逐渐减量，总疗程一般为2~4周，TEN患者减量速度宜慢，总疗程4~8周，避免减量过快导致病情反跳。对于进展迅速、SCORTEN评分≥3分的极重型患者，可予甲泼尼龙冲击治疗，500~1000mg/天静脉滴注，连用3天，冲击结束后改为常规剂量激素治疗。用药过程中需密切监测激素不良反应，包括血糖升高、消化道出血、继发感染、电解质紊乱等，及时对症处理。（2）静脉注射免疫球蛋白（IVIG）：推荐用于重症药疹尤其是SJS/TEN的联合治疗，可中和药物特异性抗体，抑制T细胞活化，降低死亡率，尤其适用于激素治疗效果不佳、合并感染不能耐受大剂量激素的患者。常用剂量为1~2g/kg，分1~2天给药，或0.4g/kg/天连用3~5天，循证医学研究显示，激素联合IVIG治疗SJS/TEN可使总体死亡率降低22%~30%。（3）免疫抑制剂：对于激素抵抗的重症药疹，可联合使用环孢素，剂量为3~5mg/kg/天，分2次口服，连用至皮损停止进展后逐渐减量，多项研究显示环孢素治疗SJS/TEN可缩短病程，降低死亡率，尤其适合SCORTEN评分高的患者。（4）生物制剂：近年来生物制剂用于重症药疹的治疗取得了良好效果，TNF-α抑制剂如英夫利昔单抗（5mg/kg单次静脉给药）、IL-1受体拮抗剂阿那白滞素，对于