CN116583524B 稠三环类细胞周期蛋白-依赖性激酶抑制剂及其制备方法和医药用途 （江苏恒瑞医药股份有限公司）

2023.06.14PCT/CN2022/0745092022.01.28WO2022/166799ZH2022.08.11稠三环类细胞周期蛋白-依赖性激酶抑制剂环类细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂用于预防和/或治疗与细胞周期蛋白一依赖性激酶相关疾21-6烷基；1-6烷基；34.根据权利要求2所述的式I所示的化合物或其药b为OH；6.根据权利要求2所述的式I所示的化合7.一种根据权利要求2所述的式I所示的化48.一种根据权利要求1_7中任一项所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐的9.一种制备根据权利要求1_7任一项所述的式接受的盐的方法，包括式I_B所示的化合物与式I_C所示的化合物反应以形成式I所示410.一种药物组合物，其包含根据权利要求1_7任一项所述的式I所示的化合物或其药11.根据权利要求1_7任一项所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、或根据512.根据权利要求1_7任一项所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、或根据346[0001]本公开属于医药领域，涉及一种稠三环类细胞周期蛋白_依赖性激酶抑制剂及其中发挥重要作用。细胞周期蛋白_依赖性激酶催化单元被称为细胞周期蛋白的调节亚基激蛋白D/CDK4、细胞周期蛋白D/CDK6和可能的其他heterodynes是细胞周期进展的重要调节因子。细胞周期蛋白/CDKheterodynes的其他功能包括转录调节、DNA修复、分化和凋亡(Annu.Rev.Cell.Dev.Biol.(1受体阳性晚期乳腺癌，如帕博西尼(palbociclib)、瑞博西尼(ribociclib)和玻玛西尼(abemaciclib)已被批准与芳香酶抑制剂组合用于治疗绝经后妇女的激素受体(HR)_阳性、人类表皮生长因子受体2(HER2)_阴性晚期或转移性乳腺癌，并且帕博西尼和玻玛西尼(abemaciclib)已被批准与氟维司群组合用于在内分泌疗法后疾病进展后治疗绝经后妇女可能随着时间的推移被原发性或获得性抗性的[0004]用CDK4/6抑制剂治疗已在临床中被证明会导致不良反应，例如胃肠道和/或血液学毒性，并且随着时间的流逝可能会产生获得性耐药。新兴数据表明，细胞周期蛋白D3_CDK6可能与所观察到的血液学毒性有关。(Malumbres等人，MammalianCellsCyclewithouttheD_TypeCyclin_D493_504；Sicinska等人,EssentialRoleforCyclinD3inGranulocyteColony_CDK4选择性抑制剂可提供改善的安全性或增强的总体功效，故开发CDK4选择性高的分子，7和3-12元杂环烷基各自独立地任选被一22和CF3；-8环烷基和3-12元杂环烷基，所述的C1-6烷基、1-6烷基3-8环烷基、C1-6烷氧基和3-12元杂环烷基任选各自独立地被一个或多81-6烷基所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基和3-12元杂环烷基各自独立地任选被选自NH2、N原子一起形成3-12元杂环烷基，所述3-12元杂环烷基1-6烷基1-6烷基1-6卤代烷基和C3-8环烷基各自独立地任选被一个或者多个Ra或Rb取代。[0032]可选的实施方案中，本公开提供的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其2选自和Q如式I所示的化合物中定义。[0035]可选的实施方案中，本公开提供的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其2为9[0036]可选的实施方案中，本公开提供的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其9和m如式I所示的化合物中定义。[0037]可选的实施方案中，本公开提供的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其[0038]可选的实施方案中，本公开提供的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其9为OH。[0039]可选的实施方案中，本公开提供的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其9为NH2。7选自H1-6烷基。1-6烷基1-6烷基3-2)qa-2)-任选被一个或多个氘的取代基取代。[0050]可选的实施方案中，本公开提供的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐为式和C1-6烷基；3-8环烷基和3-12元杂环烷基各自独[0064]可选的实施方案中，本公开提供的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐为式[0066]可选的实施方案中，本公开提供的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐为式和C1-6烷基；[0075]可选的实施方案中，本公开提供的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐为式[0084]可选的实施方案中，本公开提供的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐为式[0093]可选的实施方案中，本公开提供的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐为式bb为H或[0102]可选的实施方案中，本公开提供的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐为式[0111]可选的实施方案中，本公开提供的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐为式和C1-6烷基；[0121]可选的实施方案中，本公开提供的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐为式[0122]可选的实施方案中，本公开提供的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐为式[0123]可选的实施方案中，本公开提供的本公开提供的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐为式I-3所示的化合物或其药学上和C1-6烷基；[0130]可选的实施方案中，本公开提供的本公开提供的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐为式I-3所示的化合物或其药学上[0137]可选的实施方案中，本公开提供的本公开提供的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐为式I-3所示的化合物或其药学上[0144]可选的实施方案中，本公开提供的本公开提供的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐为式I-3所示的化合物或其药学上bb为H或[0151]可选的实施方案中，本公开提供的本公开提供的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐为式I-3所示的化合物或其药学上[0167]本公开还提供制备式I所示化合物的方法，包括式I_B所示化合物与式I_C所示化苯基膦基)二茂铁]二氯化钯和2_双环己基膦_2',6'_二甲氧46如式I所示化合物中定义。3所示化合物或其药学上可接受的盐或前述同位素取代物[0183]在某些实施方案中，基于组合物的总重量，所述的药物组合物含有0.01％_[0188]本公开还提供一种预防和/或治疗与细胞周期蛋白_依赖[0189]本公开还提供一种预防和/或治疗癌症的方法，其包括向需要其的患者施用治疗[0192]可选的实施方案中，所述与细胞周期蛋白_依赖性激酶相关疾病选自细胞增殖性[0200]可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)_和(S)_""量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本公开化合物。和36Cl等。原子可独立地被氘原子替换。本领域技术人员能够参考相关文献合成氘化形式的式(I)化[0208]“药学上可接受的赋形剂”包括但不限于任何已经被美国食品和药物管理局批准16烷基16烷氧基37环16烷基16烷氧基37环烷基16烷基16烷氧基37环烷基16烷基16烷氧基37环烷基1-6烷基1-6烷基1-6烷基1-6烷基领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取[0236]“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上药学上可接受[0240]MS的测定用Shimadzu伦Agilent1200LC高压液相色谱仪(UltimateXB_C183.0*150mm色谱柱或XtimateC18用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm~[0244]柱层析一般使用烟台黄海硅胶100～200目、200～300目或300～400目硅胶为载[0245]手性制备柱使用DAICELCHIRALPAKIC(250mm*30mm,10μm)或Phenomenex_[0252]加压氢化反应使用Parr3916EKX型氢化仪和清蓝QL_500型氢气发生器或HC2_SS[0260](3S,4R)4((5氟4(8氟2,3二甲基3,4二氢5氧杂1,2a二氮杂6基)嘧啶2基)氨基)四氢2H吡喃3醇异[0261](3S,4R)4((5氟4(8氟2,3二甲基6基)嘧啶2基)氨基)四氢2H吡喃3醇异构体2[0265]将化合物1a(35g，148mmol)溶于16mL二氯甲烷中。加入硝酸的二氯甲烷溶液[0273]将化合物1c(200mg，0.8mmol)溶于4mL丙酮中并降温至0℃。在0℃下加入碳酸钾残余物用硅胶柱色谱法以石油醚、乙酸乙酯洗脱纯化，得到标题化合物1e(105mg，产率：[0284]6(2氯5氟嘧啶4基)8氟2,3二甲基3,4二氢5氧杂1,2a二氮杂苊[0288](3S,4R)4((5氟4(8氟2,3二甲基3,4二氢5氧杂1,2a二氮杂6基)嘧啶2基)氨基)四氢2H吡喃3醇异[0289](3S,4R)4((5氟4(8氟2,3二甲基6基)嘧啶2基)氨基)四氢2H吡喃3醇异构体2EtOH(0.05％DEA)；[0305]6(2,5二氯嘧啶4基)8氟2,3二甲基3,4二氢5氧杂1[0325](3S,4R)4((5氯4((S)8氟2,3二甲基3烯6基)嘧啶2基)氨基)四氢2H吡喃3醇异构体1[0326](3S,4R)4((5氯4((R)8氟2,3二甲基3烯6基)嘧啶2基)氨基)四氢2H吡喃3醇异构体2粗品混合物。粗品通过手性拆分[柱:DAICELCHIRALPAKAD(250mm*30mm,10μm),条件:[0331]流动相：A:CO2B:乙醇(0.05％DEA),梯度:4min内5％至40％的B，维持40％的B杂1,2a二氮杂苊烯6基)嘧啶2基)氨基)四氢2H吡喃3醇异构体1杂1,2a二氮杂苊烯6基)嘧啶2基)氨基)四氢2H吡喃3醇异构体2杂1,2a二氮杂苊烯6基)嘧啶2基)氨基)四氢2H吡喃3醇异构体1杂1,2a二氮杂苊烯6基)嘧啶2基)氨基)四氢2H吡喃3醇异构体2品混合物4f，粗品通过手性拆分[柱:DAICELCHIRALPAKAD(250mm*30mm,10μm),条件:0.1％NH3.H2OETOH,BeginB:40EndB:40流速(ml/min):60)]得到标题化合物异构[0371]流动相：A:CO2B:乙醇(0.05％DEA),梯度:2min内5％至40％的B，维持40％的B[0386]化合物A为WO2019/207463A1的实施例A94，参照该专利申请公开的方法合成得[0388]体外CDK激酶活性通过流动性转变分析(MobilityShiftAssay)的方法进行测中配制2.5倍酶溶液；配制化合物测试浓度相应5倍化合物稀释液(1倍激酶缓冲液，10%[0395]配制1x激酶反应缓冲液(40mMTris_HCl,pH7.4,20mMMg2Cl2,0.1mg/mlBSA,50μ向反应板(784075,Greiner)每孔转移稀释好的化合物工作液50nL(DMSO终浓度为1％)。用周期蛋白E1或CDK9/细胞周期蛋白T1)，每孔加入2.5uL上述激酶溶液，用封板莫封住反应lADP_Glo试剂，室温反应40分钟。然后加入8μl激酶检测试剂，室温反应40分钟，用[0396]a)抑制百分率:％抑制＝100_(Signalcmpd_SignalAve_PC)/(SignalAve_VC_表2和表3。[0404]表1.[0407]表2.[0409]表3.[0412]