甲磺酸二氢麦角隐亭H20000123

PAGEPAGE7附件：拟定进口注册标准修改稿甲磺酸二氢麦角隐亭AJiahuangsuanErqingmaijiaoyintingADihydroergocryptineAMesylateC32H43N5O5·CH4O3S673.82本品为9,10α—二氢—12’—羟基—2’—（1—甲基—乙基）－5’α（2—甲基丙基）麦角曼—3’,6’,18—三酮甲磺酸盐。按干燥品计算，含C32H43N5O5.CH4O3S应为98.0%--102.0%。[性状]本品为白色结晶性粉末，无嗅。本品在甲醇中溶解，在乙醇和水中微溶，在乙醚中不溶。比旋度精密称取本品0.25g，置25ml量瓶中，加50%（v/v）乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀，依法测定（中国药典2000版二部附录ⅥE）比旋度应为+160—+200。吸收系数取本品，精密称定，加0.15%酒石酸溶液溶解并定量稀释制成每1ml中约含50μg的溶液,照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IVA)在280nm波长处测定吸收度，吸收系数（Eeq\o(\s\up7(1%),\s\do3(1cm))）为90~100。[鉴别]（1）取吸收系数项下的溶液，照分光光度法（中国药典2000版二部附录IVA），在220—350nm波长范围内扫描，在280nm波长处有最大吸收，在244nm波长处有最小吸收。（2）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。（3）本品的红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致。（4）取本品40mg，溶于甲醇-氯仿(1:9)混合液1ml中，作为供试品溶液。另取甲磺酸对照品10mg，溶于甲醇-氯仿(1:9)混合液2ml中，作为对照品溶液。照薄层色谱法（中国药典2000版二部附录VB）试验，吸取上述两种溶液各10ul，分别点于同一硅胶H板上，以水-氨水-丁醇-丙酮（5：10：20：65）为展开剂，展开后，晾干，喷以0.04%（w/v）的溴甲酚紫50%（v/v）乙醇溶液，供试品溶液主斑点的颜色与位置应与对照品溶液的主斑点相同。[检查]溶液的澄清度与颜色取本品0.1g，用乙醇—水（1:4）混合液20ml溶解，溶液应澄清，如显混浊，与Ⅱ号浊度标准液（中国药典2000版二部附录ⅨB）比较，不得更浓。如显色，与YG6标准比色液（欧洲药典1997年版方法Ⅱ2.2.2）比较，均不得更深。酸度取澄清度与颜色检查项下的溶液，依法测定（中国药典2000版二部附录ⅥH），pH值应为4.0—5.5。水分取本品，照水分测定法（中国药典2000版二部附录ⅧM第一法A）测定，含水分应不得过5.0%。氯化物取本品0.10g，溶于7.5ml甲醇中，加水7.5ml，加硝酸2滴，依法检查（中国药典2000版二部附录ⅧA），与标准氯化钠溶液1.0ml制成的对照液比较，不得更浓（0.01%）。硫酸盐取本品0.1g，加冰醋酸5ml和水10ml使溶解，依法检查（中国药典2000版二部附录ⅧB）。与标准硫酸钾溶液5.0ml制成的对照液比较，不得更浓（0.05%）。炽灼残渣不得过0.1%（中国药典2000版二部附录ⅧN）。重金属取炽灼残渣项下的残渣，依法检查（中国药典2000版二部附录ⅧH第二法），含重金属不得过百万分之十。有关物质取本品50.0mg，置5ml量瓶中加甲醇-氯仿（1：9）混合液溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取甲磺酸二氢麦角隐亭A对照品50.0mg，置5ml量瓶中,加甲醇-氯仿（1：9）混合液溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液（1）；精密量取对照品溶液（1）1ml，置100ml量瓶中,加甲醇-氯仿（1：9）混合液稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液（2）；精密量取对照品溶液（2）10ml，置20ml量瓶中,加甲醇-氯仿（1：9）混合液稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液（3）。照薄层色谱法（中国药典2000版二部附录VB）试验，吸取上述四种溶液各10μl，分别点于同一硅胶HF254薄层板上，用氨水-甲醇-醋酸乙酯-二氯甲烷（1：3：50：50）作展开剂，展距为12cm。展开后，晾干，共两次展开，在紫外光灯（366nm）下检视，供试品溶液所显的主斑点位置和颜色应与对照品溶液（1）所显的主斑点相同；如供试品溶液有其他荧光斑点出现，不应比对照品溶液（1）所得到的相应斑点更强。在紫外光灯（254nm）下检视，如供试品溶液除主斑点外尚有其他斑点，其强度不得过对照溶液（2）的主斑点（1.0%），可允许有一个其他斑点超过对照品溶液（3）的主斑点（0.5%）。喷以对二甲氨基苯甲醛溶液（对二甲氨基苯甲醛0.8g溶于80ml乙醇和11ml硫酸中）显色，在日光下检视，如供试品溶液除主斑点外尚有其他斑点，其强度不得过对照品溶液（2）的主斑点（1.0%），可允许有一个其他斑点超过对照品溶液（3）的主斑点（0.5%）。甲磺酸二氢麦角柯宁、甲磺酸二氢麦角汀、甲磺酸二氢麦角隐亭B和二氢麦角新碱、甲磺酸二氢麦角胺精密称取本品50mg，置50ml量瓶中，加乙腈-水（30：70）混合液溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密称取甲磺酸二氢麦角毒碱（Dihydroergotoxinemesylate）对照品50mg，置50ml量瓶中，加乙腈-水（30：70）混合液溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液（1）；精密称取二氢麦角新碱(Dihydroergosinebase)对照品和甲磺酸二氢麦角胺(Dihydroergotaminemesylate)对照品各25mg，置同一50ml量瓶中，用乙腈-水（30：70）混合液制成的1.5%（W/V）甲磺酸溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置100ml量瓶中，用乙腈-水（30：70）混合液稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液（2）。照含量测定项下的色谱条件，取对照品溶液（1）20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，其出峰顺序为：甲磺酸二氢麦角柯宁(Dihydroergocorninemesylate)、甲磺酸二氢麦角隐亭A(DihydroergocryptineAmesylate)、甲磺酸二氢麦角汀(Dihydroergocristinemesylate)、甲磺酸二氢麦角隐亭B(DihydroergocryptineBmesylate)，每个组分峰之间的分离度应符合要求。量取对照品溶液（2）20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，其出峰顺序为：甲磺酸二氢麦角新碱、甲磺酸二氢麦角胺。每个组分峰之间的分离度应符合要求。精密量取对照品溶液（1）、对照品溶液（2）和供试品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积用如下公式计算甲磺酸二氢麦角柯宁、甲磺酸二氢麦角汀和甲磺酸二氢麦角隐亭B的含量：A’×659.8×100%对照品中甲磺酸二氢麦角柯宁%=——————————（设为X%）S’C’×707.8×100%对照品中甲磺酸二氢麦角汀%=——————————（设为Y%）S’D’×673.8×100%对照品中甲磺酸二氢麦角隐亭B%=——————————（设为Z%）S’式中：A’为对照品溶液（1）中甲磺酸二氢麦角柯宁（分子量=659.8）的峰面积。B’为对照品溶液(1)中甲磺酸二氢麦角隐亭A(分子量=673.8)的峰面积。C’为对照品溶液(1)中甲磺酸二氢麦角汀(分子量=707.8)的峰面积。D’为对照品溶液(1)中甲磺酸二氢麦角隐亭B(分子量=673.8)的峰面积。S’为(A’×659.8)+(B’×673.8)+（C’×707.8）+(D’×673.8)的和。A×m’×X%供试品中甲磺酸二氢麦角柯宁%=————————A’×mC×m’×Y%供试品中甲磺酸二氢麦角汀%=————————C’×mD×m’×Z%供试品中甲磺酸二氢麦角隐亭B%=————————D’×m式中：A为供试品溶液中甲磺酸二氢麦角柯宁的峰面积。C为供试品溶液中甲磺酸二氢麦角汀的峰面积。D为供试品溶液中甲磺酸二氢麦角隐亭B的峰面积。m为供试品的质量（以g表示）m’为甲磺酸二氢麦角毒碱对照品的质量（以g表示）其它同前。供试品中甲磺酸二氢麦角柯宁、甲磺酸二氢麦角汀和甲磺酸二氢麦角隐亭B的含量均不得过2%。P’×E供试品中二氢麦角新碱%=——————×100%m×E’P”×F供试品中甲磺酸二氢麦角胺%=——————×100%m×F’式中：P’为二氢麦角新碱对照品的质量(以g表示)P’’为甲磺酸二氢麦角胺的质量(以g表示)E为供试品溶液中甲磺酸二氢麦角新碱的峰面积E’为对照品溶液(2)中甲磺酸二氢麦角新碱的峰面积F为供试品溶液中甲磺酸二氢麦角胺的峰面积F’为对照品溶液(2)中甲磺酸二氢麦角胺的峰面积其它同前。供试品中二氢麦角新碱、甲磺酸二氢麦角胺的含量均不得过2.0%。上述五种杂质的总量应不得过3.0%。二氯甲烷、四氢呋喃与乙醇照气相色谱法（中国药典2000年版二部附录VE）测定。色谱条件与系统适用性试验以6%氰丙苯基94%甲基聚硅氧烷毛细管柱（DB624膜厚3μm30m×0.53mm柱适用）。柱温65℃，进样温度200℃，检测温度250℃，用氮气为载气，流速20ml/min，氢气与空气比为：50∶500ml/min。乙醇峰与二氯甲烷峰的分离度大于1.0，二氯甲烷峰与四氢呋喃峰的分离度应符合要求。对照品溶液的制备与测定法精密量取乙醇（相对密度0.79）16μl，二氯甲烷（相对密度1.324）4μl，精密称取四氢呋喃14㎎，置同一250ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，精密量取此溶液1ml，置顶空瓶中，封盖，置80℃水浴中加热30分钟，抽取顶空气体2ml，注入气相色谱仪，记录色谱图。另精密称取供试品0.1ｇ，置顶空瓶中，加水1.0ml，封盖，同法测定，按外标法以峰面积计算。本品中含二氯甲烷不得过0.02%，含四氢呋喃与乙醇均不得过0.05%。[含量测定]照高效液相色谱法（中国药典2000版二部附录ⅴD）测定。色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（pH适用范围应达到12）；乙腈-水-三乙胺（30：70：2.5）为流动相；流速：1.0ml/min；检测波长280nm。理论板数按甲磺酸二氢麦角隐亭A峰计算应不低于3000。测定法取甲磺酸二氢麦角隐亭A对照品约15mg，精密称定，置50ml量瓶中，用乙腈-水（30：70）混合液溶解并稀释至刻度，摇匀。精密量取5ml，置50ml量瓶中，用同一溶剂稀释至刻度，摇匀，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取本品适量，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。[类别]抗脑血管缺血药。[贮藏]密闭，避光保存。[生产国别及生产厂]法国LaboratoriesJacquesLogeais[复核单位]广州市药品检验所

附件：甲磺酸二氢麦角隐亭A质量标准复核说明甲磺酸二氢麦角隐亭A为法国LaboratoriesJacquesLogeais公司产品，由北京中北医药开发咨询公司申报注册换证，申请编号：H20000123;复核编号：F2000405。附来样品三批（批号：125021902310）及三批样品的分析证书，生产单位的检验标准。甲磺酸二氢麦角隐亭A各国药典均没有收载，USP24收载的ErgoloidMesylates也就是Dihydroergotoxinemonomethanesulfonate，含四种生物碱，本品为其中一种。复核是在企业质量标准的基础上参考USP24进行的，现将复核情况说明如下：名称1.1中文名本品的中文名，由于《中国药品通用名称》尚未收载，因此仍参照Vasobral片（我所1996年8月复核品种）主成份名称命名为甲磺酸二氢麦角隐亭A。1.2英文名参照USP24ErgoloidMesylate中Dihydro-α-ergocryptineMesylate命名。2.结构式参照USP24ErgoloidMesylate中的Dihydro-α-ergocryptineMesylate结构。3．化学命名按USP24ErgoloidMesylate中的Dihydro-α-ergocryptineMesylate的化学命名直译为9,10α-二氢-12’-羟基-2’-(1-甲基-乙基)5’α-(2-甲基丙基)麦角曼(原文为Ergotaman)-3’,6’，18-三酮甲磺酸盐。4.分子式与分子量参照USP24ErgoloidMesylate中Dihydro-α-ergocryptineMesylate的分子式与分子量。5.含量限度本品含量测定方法用HPLC，限度定为98.0%--102.0%。6.性状6.1外观性状按实样描述，为白色结晶性粉末。6.2溶解度按企业标准，本品在甲醇中溶解，在乙醇和水中微溶，在乙醚中不溶。6.3比旋度与吸收系数按企业标准方法，三批样品的测定结果如下：批号：125021902310规定值比旋度：+200+200+200+16°～+20°吸收系数：96.696.196.490～100°7.鉴别7.1紫外吸收光谱按企业标准方法，本品在280nm波长处有最大吸收，在244nm波长处有最小吸收，三批样品均符合规定。7.2液相色谱按企业标准方法,含量测定项下记录的图谱，供试品溶液主峰的保留时间与对照品溶液主峰的保留时间一致。7.3红外光吸收图谱按企业标准方法，三批样品的红外光吸收图谱与对照品的图谱一致。7.4薄层色谱甲磺酸鉴别，按企业标准方法，三批样品均符合规定。（见照片）

8．检查8.1溶液的澄清度与颜色按企业标准方法三批样品的浊度均不超过标准浊度液Ⅱ号（中国药典2000年版二部附录VB）；溶液的颜色均不超过标准比色液YG6（欧洲药典1997年版方法Ⅱ2.2.2）。8.2酸度、水分、按企业标准方法三批样品的测定结果如下：批号：125021902310规定值酸度4.94.64.54.0～5.5水分3.2%3.1%3.2%<5.0%8.3氯化物、硫酸盐、炽灼残渣、重金属按企业标准方法三批样品的检查结果如下：批号：125021902310氯化物三批样品的氯化物均不超过0.01%硫酸盐三批样品的硫酸盐均不超过0.05%。炽灼残渣三批样品的炽灼残渣均为0.0%。重金属三批样品的重金属均不超过百万分之十。8.4有关物质按企业标准方法，三批样品均符合规定（见照片）。

8.5甲磺酸二氢麦角柯宁、甲磺酸二氢麦角汀、甲磺酸二氢麦角隐亭B和二氢麦角新碱、甲磺酸二氢麦角胺按企业标准方法，本方法与USP24收载的ErgoloidMesylate含量测定项下方法相同，三批样品的测定结果如下：批号：125021902310规定值甲磺酸二氢麦角柯宁0.09%0.08%0.09%≤2.0%甲磺酸二氢麦角汀0.6%0.8%0.8%≤2.0%甲磺酸二氢麦角隐亭B000≤2.0%二氢麦角新碱0.11%0.12%0.13%≤2.0%甲磺酸二氢麦角胺0.12%0.13%0.12%≤2.0%总量0.92%1.13%1.14%≤3.0%此项检查各个杂质及杂质总量的限度,企业标准为≤2%及≤3%，拟定注册标准改为≤2.0%及≤3.0%。8.6关于非氢化生物碱的检查由于多次请申报单位提供麦角胺酒石酸盐的对照品，但至今未能提供，从本品的有关物质控制看，已作了未知有关物质（TLC法）和多种已知有关物质（HPLC法）检查，故质量标准暂不收载非氢化生物碱的检查。8.7二氯甲烷、四氢呋喃与乙醇附来企业标准对残留溶剂不作常规检验，但作定期检查，并规定本品中含二氯甲烷应小于200ppm，四氢呋喃及乙醇均应小于500ppm，未提供测定方法，复核实验是照气相色谱法（中国药典2000年版二部附录VE）测定。方法如正文。测得结果如下表：批号125021902310规定值乙醇二氯甲烷四氢呋喃1056130316116未检出498≤500(0.05%)≤200(0.02%)≤500(0.05%)9．含量测定企业标准采用非水碱量法，用电位指示终点。复核中均无突变终点