克拉维酸-微晶纤维素(LEK)(H20010072)

克拉维酸钾-微晶纤维素ClavulanatePotassium-Avicel本品为克拉维酸钾与微晶纤维素按1：1制成的混合粉末，按干燥品计算，含克拉维酸（C8H9NO5)不得少于40.0%。【性状】本品为白色至类白色粉末；无臭。【鉴别】(1)在含量测定项下记录的色谱图中，供试品主峰的保留时间应与克拉维酸对照品主峰的保留时间一致。(2)取本品约40mg，用甲醇20ml清洗两次，残渣在空气中干燥；加磷酸5ml，置70－80℃水浴中保温30分钟，再加磷酸5ml和邻苯二酚约50mg，在水浴中保温30分钟后，溶液应为红色。本品显钾盐的火焰反应（中国药典2000年版二部附录=3\*ROMANIII）。【检查】酸碱度取本品，加水制成每1ml中含20mg的混悬液，以4000转每分钟离心5分钟，取上清液依法测定（中国药典2000年版二部附录=6\*ROMANVIH)，pH值应为5.5-8.0。干燥失重取本品，在60℃真空干燥3小时，减失重量不得过1.0%（中国药典2000年版二部附录=8\*ROMANVIIIL）。残留溶剂照气相色谱法（中国药典2000年版二部附录VE）测定。异丙醇、丙酮、甲醇用气相色谱顶空进样法测定。色谱条件与系统适应性采用CBP－20毛细管柱，25mX0.25mm，柱温30℃，氢火焰离子化检测器(FID)，检测器温度为180℃；进样口温度为150℃；进样体积800μl；载气为氮气，压力为0.8kg/cm2。顶空温度为100℃，顶空时间20分钟。进样针温度100℃。进样对照品溶液，按丙酮、甲醇、异丙醇、正丙醇的顺序出峰，各峰间的分离度均应符合规定。供试品溶液配制精密称取供试品约200mg，置顶空瓶中，加入5.0ml内标溶液(正丙醇浓度约为100g/ml的水溶液)溶解，密封瓶口，作为供试品溶液。对照品溶液配制精密称取丙酮、甲醇和异丙醇各适量，用内标溶液溶解并稀释成异丙醇浓度均约为200g/ml、甲醇和丙酮的浓度均约为40g/ml的混合溶液，量取5.0ml置顶空瓶中，作为对照品溶液。测定法分别进样供试品溶液及对照溶液,记录峰面积值，按内标法计算供试品中丙酮、甲醇、异丙醇的含量。含异丙醇不得过0.5%，丙酮不得过0.1%，甲醇不得过0.1%。原料比容取本品10g至50ml量筒中，读出体积数，原料比容应不大于0.50g/ml。敲实比容取本品10g至50ml量筒中，量筒置于一敲击或振动仪器上，敲击或振动至体积恒定，读出体积数，敲实比容应不大于0.70g/ml。【含量测定】照高效液相色谱法（中国药典2000年版二部附录=5\*ROMANVD)测定。色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸缓冲液（取磷酸二氢钠二水物8.82g，加水约900ml溶解，用稀磷酸或10mol/L氢氧化钠调pH至4.4，用水稀释至1000ml）-乙睛（95：5）为流动相，流速为每分钟1.0ml，检测波长为220nm。同时称取克拉维酸、阿莫西林对照品各适量，用水溶解并稀释成每ml中含克拉维酸约0.25mg、含阿莫西林约0.45mg的混合溶液，进样测试，理论板数按克拉维酸峰计算应不少于550，克拉维酸峰与阿莫西林峰的分离度应不小于3.5，拖尾因子按克拉维酸峰计算应不大于1.5。计算数次进样结果，相对标准差（RSD）应不大于2.0%。对照品溶液的制备取克拉维酸对照品约25mg，精密称定，置100ml量瓶中，用水溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。供试品溶液的制备与测定取本品约50mg，精密称定，置100ml量瓶中，用水溶解并稀释至刻度，摇匀，过滤，精密量取续滤液20l注入液相色谱仪，记录色谱图，同时用上述对照品溶液按此法同样测定作对照，计算出供试品中克拉维酸（C8H9NO5)含量。【类别】酶抑制剂【贮藏】密闭，放入干燥剂，使湿度不超过30%，于25℃以下保存。【生产国别及生产厂】斯洛文尼亚LEK药品及化学品公司【复核单位】中国药品生物制品检定所

克拉维酸钾-微晶纤维素质量标准起草说明按进口药品质量标准复核批件(申请编号：H2001073，复核编号F2001188)的要求，对北京诚毕市场咨询公司申请进口注册、斯洛文尼亚LEK药品及化学品公司生产的3批克拉维酸钾-微晶纤维素原料(001639812B、001639912B、001637111B)的企业标准进行复核。根据中国药典2000年版要求和对3批样品的质量检验结果，参考该企业以前的进口注册质量标准(进口药品复核标准汇编X980393)、企业标准及同时进行质量标准复核的其他厂家申请进口的同品种药品的质量标准，对克拉维酸钾-微晶纤维素的进口注册质量标准进行了修订。现对有关问题说明如下：性状项按原企业标准。2.鉴别项：(1)同原企业标准用高效液相色谱法鉴别克拉维酸钾；(2)同原企业标准，用颜色反应鉴别微晶纤维素，与该企业以前的进口注册质量标准相同；(3)根据中国药典增加钾盐鉴别。3.检查项中的酸碱度测定方法：同原企业标准。4.检查项中的水分测定：原企业标准采用卡氏水分测定法，修订后的质量标准参考同时进行质量标准复核的其他两个厂家申请进口的同品种药品及该企业共三个厂家的样品的检验结果、三个厂家的企业标准：厂家及标准批号干燥失重％*厂家结果％DSM卡氏2.5％S9111110.81.3S9111300.50.9S9111330.50.7土耳其干燥失重1.0%CA01011110121.00.8CA01211110170.90.8CA00711110090.70.8Lek卡氏1.5%001639812B0.120.3001639912B0.070.4001637111B0.090.3*干燥失重条件为在60℃真空干燥3小时为统一标准，采用干燥失重法进行测定，为“在60℃真空干燥3小时，减失重量不得过1.0%”。5．企业质量标准未规定残留溶剂检查项，修订后的质量标准根据企业提供的生产工艺中使用的残留溶剂种类，采用气相色谱顶空法对残留甲醇、异丙醇、丙酮进行了检查，限度参照企业内控指标。6.检查项中,“原料比容”、“敲实比容”项的检查方法及标准均同原企业标准。7.含量测定项的测定方法参考该企业以前的进口注册质量标准(与原企业标准基本相同)；原企业标准含量限度为“本品含克拉维酸（C8H9NO5)应为39.0－43.0%”，由于本品为克拉维酸钾与微晶纤维素的混合物，因此修订后的质量标准没有控制克拉维酸钾的纯度，克拉维酸含量限度参考该企业以前的进口注册质量标准(按无水物计算，含克拉维酸（C8H9NO5)不得少于40.0%)及同时进行质量标准复核的其他两个厂家申请进口的同品种药品及该企业共三个厂家的样品的检验结果、三个厂家的企业标准：厂家及标准批号含量％干品计含量％厂家结果％DSM干品计35.9-48.3％S91111140.841.141.0S91113041.041.341.6S91113341.141.341.5土耳其无水物40.5-42.2%CA010111101241.642.042.0CA012111101740.641.041.4CA007111100941.441.741.6Lek39