(5.3.4)-5.3.4 研究范式(神经-内分泌-免疫调节机制)

针灸的神经—内分泌

—免疫调节机制01神经内分泌免疫网络的作用机制0203针灸对神经内分泌免疫的调节研究针灸对神经内分泌免疫调节研究范式存在问题与展望04目录神经内分泌免疫网络的作用机制第一章目前的研究发现免疫系统器官接受神经系统支配的报道，特别是现有研究发现交感神经去甲肾上腺素能和肽能神经元纤维可支配淋巴器官、骨髓、胸腺、脾脏和淋巴结，证明了神经系统和免疫系统之间存在的网络化联系。在这些结构中，通过淋巴细胞上的相关受体，神经末梢释放的神经递质和神经肽改变了免疫系统的功能。同时免疫系统的变化可反作用于内分泌系统，而两者的变化又可同时反作用于中枢神经系统，产生反馈性调节作用，从而构成神经-内分泌-免疫网络，以从整体水平上维持机体的正常生理功能。因此，神经-内分泌-免疫三者间拥有一套共同的化学信息分子与受体，从而使这三个系统之间能够相互交通和调节，使涉及整体性的系统之间得以相互交通和调节，形成多维立体网络状的联系。。（A）神经内分泌免疫系统的相互作用主要是通过神经递质，激素和细胞因子之间的相互作用实现的。（B）下丘脑中的神经内分泌系统则通过影响垂体激素的释放来调控机体的代谢和生长。（C）在外周，去甲肾上腺素能神经元主要通过免疫细胞上的神经递质受体介导。在淋巴细胞亚群上存在的β2-肾上腺素能受体（AR）通过与去甲肾上腺素（NE）的结合，以调节生长因子和免疫分子的释放，并通过这些细胞因子穿过血脑屏障以调节脑功能。针灸对神经内分泌免疫的调节研究第二章（1）针灸通过体表刺激激活NEI网络皮肤是神经免疫内分泌器官，而外源性刺激作用于皮肤可以通过不同途径影响神经-内分泌-免疫网络。研究表明，针灸是一种有创刺激，可能会导致腧穴处肌纤维断裂。针刺后可在肌纤维间隙发现大量红细胞、碎片以及炎性细胞浸润，对腧穴造成一定程度的刺激。因此，针灸可以通过对体表腧穴的刺激，激活NEI网络，产生调节作用。1.针灸对NEI网络调节的理论基础针灸对神经系统的影响该研究发现PROKR2Cre标记的感觉神经元支配深后肢筋膜（如骨膜）而不是腹部筋膜（如腹膜），对于驱动迷走神经—肾上腺抗炎通路至关重要，该研究发现为穴位在驱动特定自主神经通路中的选择性和特异性提供了神经解剖学基础。2021年10月13日，来自哈佛医学院丹娜法伯癌症研究院的马秋富教授团队与复旦大学王彦青教授、中国中医科学院针灸研究所景向红教授团队合作在Nature上发表了题为Aneuroanatomicalbasisforelectroacupuncturetodrivethevagal–adrenalaxis的研究性论文。（2）针灸三大系统的调节作用针灸对内分泌系统的影响：HPA轴，HPG轴和HPT轴在内分泌活动中发挥重要作用，针灸对内分泌系统影响的研究也侧重于以这些轴相关激素作为观察指标。20222年徐天成等人对电针调控２型糖尿病大鼠血糖水平及胰神经内分泌机制研究首次明确电针天枢穴具有最佳的降血糖效应，电针天枢可能通过胰腺内在神经介导的ＴＲＰＶ１－（ＳＰ／ＣＧＲＰ）－β细胞途径部分恢复胰腺内分泌功能，这可能是电针治疗２型糖尿病的一新机制。[2]徐天成.电针调控2型糖尿病大鼠血糖水平及胰神经内分泌机制研究[D].南京中医药大学,2023..针灸对免疫系统的影响：针刺腧穴将发生创伤性炎症，激活腧穴局部免疫调节。还可以引发肥大细胞聚集在腧穴，分泌生物活性物质如组胺，这些分泌物引起血管扩张，增加局部渗透性和局部反应。同时炎症细胞浸润，腧穴中细胞因子和粘附分子增加。针灸可以调节非特异性免疫功能，改善吞噬细胞的数量和功能，增加NK细胞的数量和活性，促进合成和分泌细胞因子，调节血清补体的含量。针灸可以调节细胞免疫和体液免疫，促进T细胞增殖，提高CD4+T细胞/CD8+T细胞比例，调节各种免疫球蛋白的合成和分泌。2023年玉苏甫·吐尔逊等人探讨穴位液氮冷冻疗法对支气管哮喘缓解期肺气虚证患者神经-内分泌-免疫网络系统的影响得出穴位液氮冷冻疗法可能通过改善机体免疫功能，遥控细胞因子的释放，调节神经介质，从而起到防治支气管哮喘的作用。[3]玉苏甫·吐尔逊,哈力甫·阿布拉,亚森江·买买提,王琦安,厉馨,苏丽亚·艾尔肯.穴位液氮冷冻疗法对支气管哮喘缓解期肺气虚证患者神经-内分泌-免疫网络系统的影响[J].中华中医药杂志在针灸调节NEI网络的研究中，多以神经、内分泌、免疫三大系统共同信息分子作为观察指标，如神经递质、激素、免疫细胞或细胞因子。

关于针灸镇痛的研究中，发现存在神经-内分泌-免疫调节环路；EA可以促进衰老大鼠模型中T细胞的免疫反应，而NEI网络的几种常见信号分子，如血清IL-6、海马IL-6R、下丘脑β-内啡肽和促肾上腺皮质激素释放激素、ACTH、HPA轴皮质酮也参与了针灸调节过程；单纯针刺或针药结合能显著降低HPA轴激素ACTH、皮质醇（CS）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、IL-6水平，明显改善糖尿病周围神经病变；艾灸治疗实验性类风湿性关节炎大鼠具有确切的抗炎效应，其机制可能通过调节HPA轴功能，从而抑制NF-kB炎性信号通路而发挥抗炎作用；针灸的降压机理可能是通过提高脑内5-HT含量、调节肾素—血管紧张素—醛固酮系统、减少患者血浆内皮素（ET）含量、降低IL-1β和IL-6表达来实现。2.针灸对神经—内分泌—免疫网络的调节在治疗不同疾病时可以选择同一腧穴；在治疗一种疾病时可以选择不同的腧穴。奇点糕总结出了三点：第一，电针刺激不同的穴位，可以激活不同的神经通路第二，同一个穴位，不同的刺激强度，对神经通路的激活效果不一样的第三，同一个穴位，同样的刺激强度，但不同的时机，有不一样的效果。3.腧穴的主治规律与神经-内分泌-免疫网络针灸对帕金森病、鼻炎、骨关节炎、脊柱损伤、疼痛、衰老、缺血性卒中、分娩、功能性消化不良等的研究发现，针灸的机制涉及机体多个系统的调节，主要与NEI系统相关。4.针灸对常见疾病的神经-内分泌-免疫调节针灸对神经内分泌免疫调节研究范式第三章随机分为假手术组、模型组、针刺组和非穴组。1.对照设置针刺组取取“百会”、双侧“足三里”，行捻转补法（捻转角度＜90°，频率＞120次/min，持续30s），每日1次，治疗6d，休息1d，共治疗12次。非穴组选取双侧肋下髂嵴上10mm作为对照刺激点，行平补平泻法（捻转角度90～180°，每分钟60～120次，持续45s），每日1次，治疗6d，休息1d，共治疗12次。假手术组和模型组分别行与针刺组和非穴组相同时间、相同程度的捉抓刺激。2.干预方案（1）Morris水迷宫实验.（2）RT-PCR检测白细胞介素-1β、白细胞介素-6mRNA表达（大鼠前额叶皮质）。（3）免疫组化检测小胶质细胞标记物离子钙结合蛋白1、Toll样受体4表达（大鼠前额叶皮质）。3.评价指标（1）针刺组大鼠逃避潜伏期较模型组及非穴组显著缩短，平台所在象限时间显著延长，差异有统计学意义（P＜0.05）。（2））针刺组较模型组大鼠前额叶皮质白细胞介素-1β、白细胞介素-6mRNA表达显著降低，且差异有统计学意义（P＜0.05）。（3）针刺组较模型组大鼠前额叶皮质小胶质细胞标记物离子钙结合蛋白1、Toll样受体4阳性细胞显著减少，且差异有统计学意义（P＜0.05）。4.结果本研究以双血管阻断法建立的VD大鼠模型为研究对象，初步探讨了针刺改善VD认知损害的炎症机制。本研究结果从行为学观察、炎症调节因子TLR4表达及下游炎症因子IL-1p、IL-6的uiRNA表达3个方面，共同说明针刺“足三里”“百会”可抑制大脑前额叶皮层TLR4表达，降低炎症因子IL-1p、IL-6的含量，从而改善VD大鼠的学习记忆能力。脑血管病的病灶波及前额叶皮层，导致脑内炎症反应的发生，继而引起神经元损伤，使学习、记忆功能减退可能是血管性痴呆的发病机制。目前有研究表明，血管性痴呆早期治疗具有可逆性。脑缺血后小胶质细胞介导的炎症反应参与了VD的发生与发展。TLR4主要表达于小胶质细胞，可被多种内源性或外源性因子所激活，通过进一步激活下游的信号通路，参与小胶质细胞介导的神经炎症反应。本研究发现，针刺能抑制小胶质细胞激活，减少TLR4表达，降低大脑前额叶皮层炎症水平，改善神经元损伤，从而提高VD大鼠学习记忆能力。该研究发现，针刺可通过抑制TLR4表达，缓解慢性脑低灌注导致的炎症反应。5.机制探讨存在问题与展望第四章目前关于针灸治疗疾病机制的研究取得了重大成果，但仍有一些问题：（1）针灸对单一系统影响的研究较多，但缺乏对多系统间相关性研究，尤其是针灸对神经－内分泌－免疫网络间相互影响的相关性研究。（2）缺乏对针灸调节神经－内分泌－免疫网络的相关分子机制深入研究。（3）临床类研究周期偏短，缺乏对针灸治疗远期临床疗效的评估。现存问题整体医学研究人体疾病发生和发展规律以及不同生物体系之间的相互关系，认为治疗疾病的本质是调节生物体的稳态。针灸是强调整体观的系统医学生物学，其治疗疾病的整体调节与整体医学稳态调节概念是相一致的。而结合NEI网络，从整体和网络的角度探讨针灸的调节机制能够反映针灸整体调节的基本特征。从NEI网络出发，概括针灸治疗要素：启动子-针灸对局部腧穴刺激；响应器