眼动反向扫视任务评估神经退行性疾病中执行功能的研究进展总结2026

眼动反向扫视任务评估神经退行性疾病中执行功能的研究进展总结2026神经退行性疾病主要包括帕金森病(PD)、阿尔茨海默病(AD)、多发性硬化(multiplesclerosis，MS)和肌萎缩侧索硬化症(amyotrophiclateralsclerosis，ALS)等，其核心病理特征为神经元进行性丢失与病理性蛋白异常聚集[1-4]。在疾病早期，此类患者即可出现高级认知功能受损，以执行功能损害最为典型，突出表现为抑制控制功能减弱，可能出现决策速度变慢、冲动性增强和注意力难以集中等异常[5]。若能在前驱期或疾病早期识别这些认知变化，对开展疾病早期干预、进而改善患者生活质量具有重要意义。然而，传统的神经心理量表评估通常依赖受试者的语言表达和精细运动能力，对疾病早期细微的认知改变敏感性不足，难以满足早期筛查需求。眼动追踪(eye-tracking，ET)技术通过记录反向扫视任务(antisaccadetask，AST)中的客观参数，以无创形式定量检测抑制控制功能，进而反映整体执行功能水平[6]。该任务要求受试者抑制对突发刺激的本能扫视反应，并主动将视线投向刺激相反的方向，其成功执行依靠前额叶－皮层下神经网络的协同配合[6-7]。由于无需肢体运动或语言参与，该技术特别适用于伴有震颤或言语障碍等症状的神经退行性疾病患者。本文系统梳理PD、AD、MS和ALS中AST的眼动指标特征，及其与前额叶－基底节等脑网络病理改变的内在关联，并总结现有AST眼动指标参考范围与临床应用路径，探讨AST眼动指标作为无创评估抑制控制功能生物标志物的潜在临床价值，以期推动AST评估在神经退行性疾病中的临床应用。一、ET技术与认知功能ET技术具备精确、客观、经济等多方面优势，已广泛应用于神经系统疾病认知功能的评估研究中[8-9]。该技术的神经学基础在于眼球运动由多级眼外肌和神经传导通路执行，并通过大脑皮层、脑干与小脑构成的神经网络进行协同调控[10]。ET技术主要捕捉两类核心眼动模式：一是注视，即视线在某个位点稳定停留，其持续时间和注视稳定性可反映个体注意力的维持能力[11]；二是扫视，即视线在不同目标间的快速跳跃，其扫视潜伏期、扫视幅度等指标可区分是外界刺激驱动的反射行为，还是由内在意图控制的自主行为[12]。目前，主流的ET技术以红外瞳孔－角膜反射原理为核心，设备校准精度直接决定眼动信号采集质量[13]。但在实际操作中，受试者的长睫毛、眼睑下垂或佩戴的矫正镜片等因素都可能干扰瞳孔、角膜的反射成像，进而影响原始信号采集，这是该技术临床推广应用中亟待优化的问题。在认知功能评估中，ET技术虽无法直接检测脑活动，但为“视觉行为－脑神经机制”关联研究搭建了关键桥梁。研究证实，异常注视模式与记忆编码功能缺陷密切相关，扫视潜伏期延长等指标异常可映射前额叶执行控制网络功能障碍，而瞳孔动态变化特征可量化个体认知负荷水平[14]。值得注意的是，执行功能相关脑区(前扣带回、额叶眼动区及顶叶皮层)在扫视[15]、视觉搜索等任务中呈同步激活，表明眼动行为可间接反映大脑高阶认知环路的功能状态。ET技术凭借毫秒级时间分辨率及扫视幅度、注视稳定性等量化参数，能客观捕捉受试者自然情境下的眼球行为特征，具备成为高级认知功能障碍早期筛查工具的潜力[16]。二、AST在各类ET任务中，注视和扫视行为被广泛用于评估认知功能，其中正向扫视任务(prosaccadetask，PST)和AST因指令简单、能有效测量潜在认知能力而备受关注[17]。PST要求受试者快速朝向视觉目标产生反射性眼球运动，而AST则要求受试者抑制这种本能反应，主动将目光移向视觉目标相反方向[18]。AST在执行过程中需调用工作记忆(用于记住指令)、反应抑制(负责压制本能)、自主行动(执行反向眼动)等多种认知过程，是评估执行功能与注意力的敏感工具。AST通常在间隙范式或重叠范式下进行。间隙范式是指在目标刺激呈现前，中央注视点先消失，经过一段空白期后再呈现目标刺激，其标准操作流程为：中央注视点首先呈现1000~2500ms(时间随机化以消除预期效应)，随后消失并持续200ms空白期，目标刺激随即出现在水平方向±10°位置(随机上下左右)，呈现1000~2000ms后消失，试次间设置500~1200ms空白屏[19](图1A)。从生理机制角度分析，间隙期间注视点消失减少了视觉输入对上丘的抑制作用，降低了扫视启动阈值，从而缩短扫视潜伏期并增加快速扫视比例。重叠范式则是指中央注视点在目标刺激呈现后仍继续保持可见，即注视点与目标同时呈现，其标准操作流程为：中央注视点呈现1000~2500ms后目标刺激出现，两者同时呈现200ms后注视点消失，目标刺激继续呈现1000~2000ms，试次间设置500~1200ms空白屏[20](图1B)。从生理机制角度分析，注视点的持续存在会与目标刺激产生视觉竞争，顶叶皮层和额叶眼动区需输出更强的自上而下抑制信号以克服注视维持反射，对前额叶执行控制网络的调控能力要求更高。AST的关键分析指标有扫视潜伏期、方向正确率、错误校正率。扫视潜伏期定义为目标出现到首次扫视的时间间隔，可反映大脑信息处理、决策的速度；方向正确率为成功完成AST的比例，是衡量抑制控制功能的核心指标；错误校正率为方向错误试次中成功纠正视线至目标对侧的试次比例，与工作记忆、认知灵活性相关。AST的顺利完成是一次精密的协作，当视觉信号传入上丘产生反射性扫视冲动时，背外侧前额叶皮层(dorsolateralprefrontalcortex，DLPFC)会通过自上而下的抑制通路阻断该反射，同时激活额叶眼动区发起自主性反向扫视[21]；功能性影像研究证实，DLPFC的右侧功能偏侧化与前扣带皮层的冲突监控功能是AST成功的核心神经基础[22](图1C)。三、神经退行性疾病中的AST眼动指标特征1.PD：PD的核心运动症状表现为静止性震颤、肌强直、运动迟缓以及姿势平衡障碍[23]。除典型运动损伤外，PD患者常伴随认知功能损害，以抑制控制缺陷最为突出，是影响患者生活质量的重要因素[24]。传统认知评估手段多依赖肢体运动应答，易受PD运动功能障碍干扰，导致认知损伤被掩盖、难以精准评估。而基于ET技术的AST可对扫视潜伏期、方向错误率等指标进行量化，为评估PD患者执行功能提供了客观可靠的工具[25]。一项Meta分析显示，PD患者的AST扫视潜伏期更长，方向错误率也更高；且扫视潜伏期和PD运动症状严重程度(统一帕金森病评定量表第三部分运动评分、Hoehn-Yahr分期)、病程呈显著正相关，提示AST眼动指标具有成为追踪PD疾病进展生物标志物的潜力[6]。从神经机制层面分析，PD患者AST眼动异常可能与纹状体多巴胺缺乏导致的DLPFC-纹状体环路功能失调有关；该环路受损后，DLPFC的抑制控制能力下降，无法有效抑制反射性扫视[26](图2A)。然而，也有研究指出AST表现并未随PD病程进展出现明显恶化，提示AST相关指标的纵向演变规律有待进一步验证[27]。近年来，人工智能与机器学习技术为AST的临床转化提供了新支撑。有研究通过整合多维AST指标与微扫视、平滑追随增益等其他眼动特征，并基于支持向量机、随机森林等算法，构建了高精度PD认知分型模型，其分型准确率可达92.73%，受试者工作特征曲线下面积为0.9708，有效提高了眼动生物标志物对PD的判别效能[28-29]。此外，多巴胺能药物与神经调控手段对PD患者AST眼动指标的影响存在明显分化。左旋多巴的短期治疗难以显著改善AST眼动异常，而长期治疗可通过修复多巴胺环路功能，从而降低方向错误率[6]。多巴胺激动剂虽可缩短AST扫视潜伏期，却会增加方向错误率[30]。丘脑底核-脑深部电刺激(STN-DBS)能够通过增强运动冲动性，显著缩短扫视潜伏期，但对方向错误率无明显影响[31]。上述结果表明，PD患者的抑制控制网络针对不同治疗方式呈现出差异化应答特征。综上，AST眼动指标能够作为辅助工具，协助反映PD运动损伤程度与病程变化，且可区分不同药物、神经调控方案对抑制控制环路的差异化作用。未来研究可将神经调控技术与计算建模相结合，进一步揭示AST眼动指标和多巴胺环路动态变化之间的关系。2.AD：AD的核心病理特征为脑内β-淀粉样蛋白斑块沉积、神经原纤维缠结形成和神经炎症介导的进行性神经元损伤，其神经退行性病变常在临床症状出现前10~20年已发生[32]。遗忘型轻度认知障碍(amnesticmildcognitiveimpairment，aMCI)以显著的情景记忆损害为核心特征，是AD的重要前驱阶段，该阶段患者具有记忆或其他认知功能损害，但日常生活能力尚存[33]。现有证据表明，AD早期即可出现执行功能和注意力缺陷，其中包括抑制控制障碍[34]。相关研究表明，与健康对照者相比，aMCI和AD患者在AST中表现出扫视潜伏期延长、方向错误率升高和错误校正率降低，提示患者抑制控制功能受损，犯错后自我修正能力减退[21，35]。结构影像学研究发现，AD患者AST表现异常与颞下回皮质变薄密切相关[36]。功能影像学研究进一步揭示，在AST中，健康老年人表现为顶叶激活水平随年龄增长而降低，提示正常衰老过程中存在抑制控制功能减退；而aMCI患者在此基础上出现额叶眼动区激活水平进一步减弱，提示AD前驱期存在额外的神经损伤[37]。正常衰老所致认知衰退主要由额叶－纹状体环路功能下降介导，而AD的执行功能损伤主要归因于前额叶－海马神经环路功能异常[38](图2B)。精细化重采样统计分析发现，轻度AD患者的扫视错误率显著高于aMCI患者及健康对照者，且方向错误率与执行功能测验得分呈显著负相关，提示该指标可反映认知损伤严重程度，有望辅助区分AD的不同认知损伤阶段[39]。此外，AST的方向错误率存在明显的任务序列调节效应：当前方向错误率会随着既往错误率增加而升高，而纠正错误后的试次错误概率会显著降低，表明抑制控制缺陷存在“学习效应”[40]。除认知控制层面的动态调节外，AD患者在情绪加工维度同样表现出异常特征。在情绪刺激响应上，健康对照者对负性刺激的方向错误率更高，而AD患者在不同任务中的情绪刺激无显著差异，该特征与AD早期杏仁核萎缩引发的自下而上情绪加工通路障碍相契合[41]。上述发现共同证实，AST的方向错误率可反映AD早期执行功能抑制缺陷，为其作为相关生物标志物提供了有力依据。然而，充分挖掘该指标在AD前驱期筛查、病情进展预测及疾病精准鉴别中的临床应用价值，仍需依托多维数据分析与人工智能技术的进一步挖掘。Lage等[42]纳入93例受试者开展研究，联合PST、AST、记忆扫视及平滑追随等多维眼动指标构建机器学习模型，采用支持向量机区分AD患者与健康对照者的受试者工作特征曲线下面积达0.975，准确率达94.8%；采用k-近邻算法区分AD患者与行为变异型额颞叶痴呆患者的受试者工作特征曲线下面积达0.925，以上结果提示基于多维眼动指标构建的机器学习模型在痴呆鉴别诊断中具有良好的临床应用潜力。Opwonya等[43]通过整合594例受试者的眼动指标、神经心理学量表得分及人口学资料等多模态数据，构建极端梯度提升(XGBoost)模型，将筛查MCI患者的受试者工作特征曲线下面积提升至0.840。综上所述，AST能够特异性反映AD早期前额叶－海马神经环路功能异常，可定量评估抑制控制缺陷程度。未来可通过机器学习方法整合多模态临床与影像数据，提升AST相关指标的临床应用效能，从而为AD的早期识别与病情进展监测提供更精准的评估工具。3.MS：MS的神经损伤由神经炎症和神经退行性病变两大机制介导，常伴随广泛认知功能障碍，其中以执行功能、抑制控制缺陷最为常见[44-46]。简明可重复神经心理测验组合(BRB-N)等传统神经心理测试操作复杂、耗时长，而简短的眼动任务不易受到练习效应的干扰，能够从感觉－信息整合层面反映中枢神经网络的功能状态[11]。现有研究显示，MS患者普遍存在眼动异常现象，且该类异常与日常功能损害、认知衰退有着紧密关联[47]。与健康对照者相比，MS患者AST方向错误率显著升高，这一表现反映了MS患者存在执行控制功能缺陷[48]。最新研究发现，借助平板电脑进行ET评估，联合扫视潜伏期、方向错误率和平滑追随增益等指标可解释高达84%的临床残疾评分变异，展现出AST眼动指标作为可扩展数字生物标志物的巨大潜力[49]。从神经机制层面分析，MS患者的AST异常涉及多层次神经网络损伤(图2C)：(1)可能源于额叶－基底节通路白质萎缩导致的自上而下控制失效[50]；(2)可能与小脑微结构损伤相关，如白质完整性下降、灰质萎缩[51]；(3)还可能涉及动眼神经网络整体的功能连接紊乱，如δ/θ频段连接异常[52]。4.ALS：ALS并非单纯运动系统疾病，常伴有前额叶回路相关的执行功能损害，其中包括抑制控制缺陷[53]。针对运动功能严重受损的ALS患者，不依赖肢体运动配合的AST具备独特的评估优势。功能性磁共振成像研究发现，与健康对照者相比，ALS患者DLPFC的激活水平显著减弱，且该改变与AST方向错误率增加直接相关[54]；同时，额叶眼动区和辅助眼动区激活呈现代偿性增强，提示中枢神经系统可能通过功能重组代偿抑制控制缺陷[54-55]。一些纵向随访研究显示，ALS患者的AST眼动指标异常会随着疾病进展而持续加重，进入不完全闭锁状态(incompletelockedinstate，iLIS)后该损害更为突出，但认知功能下降的速度慢于运动功能减退[56-57]。C9orf72基因的六核苷酸重复扩增是ALS常见的遗传病因，该突变可造成DLPFC神经元及髓鞘损伤(图2D)。Behler等[58]发现，无症状C9orf72基因突变携带者AST方向错误率异常升高，且该异常与执行功能下降显著相关，提示抑制控制缺陷可能是C9orf72基因突变相关ALS发病前极早期的非运动生物标志物。此外，随着技术的发展，利用智能手机应用进行居家眼动监测已成为可能，为远程追踪ALS患者的认知状态和采集生物标志物提供了可行方案[59]。四、AST眼动指标在神经退行性疾病相关研究中的参考范围基于上述研究证据，笔者汇总了AD/aMCI、PD、MS和ALS这四种神经退行性疾病的AST检测范式、眼动指标参考范围及主要发现，以期为临床诊断应用提供参考依据(表1)。五、AST临床检测标准化流程与应用路径上述研究结果表明，AST可作为客观量化评估抑制控制功能的工具，具备良好的临床转化价值。但若要将其常规应用于临床诊疗，需建立统一规范的检测流程。笔者根据现有研究绘制了“AST临床检测标准流程图”以供参考(图3)，例如：针对存在认知相关主诉或属于神经退行性疾病高危人群，可在常规神经心理量表评估基础上引入标准化AST