药剂基础及概述 4

第八章药物制剂新技术与新剂型目录第六节纳米粒与亚微粒 第七节靶向制剂第八节缓释、控释制剂第九节经皮给药系统第十节生物技术药物制剂第八章药物制剂新技术与新剂型学习目标掌握纳米粒与亚微粒、靶向制剂、缓控释制剂、经皮给药制剂、生物技术药物的概念、特点；缓控释制剂和靶向制剂的类型。靶向制剂的质量要求及靶向性评价方法；缓控释制剂的体内、外评价方法；经皮给药制剂的制备工艺及常用的经皮吸收促进剂；蛋白多肽类药物的结构及其不稳定性的表现。熟悉缓控释制剂的设计；经皮吸收制剂的吸收途径及影响因素；基因类药物的传递。了解第八章药物制剂新技术与新剂型第六节纳米粒与亚微粒第八章药物制剂新技术与新剂型第六节纳米粒与亚微粒一、概述纳米粒是由高分子物质组成，粒径在10～100nm范围，药物可以溶解、包裹于其中或吸附在表面上。纳米粒可分为骨架实体型的纳米球和膜壳药库型的纳米囊。粒径在100～1000nm范围，称为亚微粒，也可分为亚微囊和亚微球。第六节纳米粒与亚微粒一、概述1.纳米粒与亚微粒的特点①靶向性②增加药物的吸收，发挥缓释作用③保护药物，提高疗效④改变药物的膜转运机制第六节纳米粒与亚微粒一、概述2．纳米粒与亚微粒的常用载体材料（1）天然高分子材料

蛋白质（白蛋白、明胶）

多糖（壳聚糖、海藻酸）（2）合成高分子材料

聚酯类

聚氰基丙烯酸烷酯类

两亲性嵌段共聚物第六节纳米粒与亚微粒二、纳米粒与亚微粒的制备及质量评价（一）纳米粒与亚微粒的制备

1．聚合法合成高分子材料多采用聚合法制备，包括胶束聚合法、乳化聚合法和界面聚合法。2．天然高分子凝聚法3．液中干燥法法

液中干燥法法又称溶剂挥发法，是目前制备聚酯类高分子纳米粒最常用的方法。该法既可包裹水溶性药物，也可包裹水不溶性药物。第六节纳米粒与亚微粒二、纳米粒与亚微粒的制备及质量评价（二）纳米粒与亚微粒的质量评价

1．有害有机溶剂的限度检查

2．形态、粒径及其分布的检査

3．载药量和包封率的检査

4．突释效应或渗漏率的检查开始0.5小时内的释放量要求低于40%。

5．再分散性

6．靶向性评价

7．其他规定第六节纳米粒与亚微粒三、固体脂质纳米粒、磁性纳米粒与亚微粒的制备（一）固体脂质纳米粒的制备

（1）熔融-匀化法（2）冷却-匀化法（3）纳米乳法（4）薄膜-超声法（二）磁性纳米粒与亚微粒的制备

常采用二步法制备，先制备磁流体，第二步再制备含药磁性纳米粒或磁性亚微粒。放线菌素D是治疗肾母细胞瘤的抗癌药，制成磁性纳米球可提高药物在肾内的分布。第六节纳米粒与亚微粒四、纳米粒与亚微粒的修饰与稳定性

1.长循环纳米粒与亚微粒PEG修饰，延长在血液循环系统中滞留的时间。2.表面电荷修饰亚微粒3.免疫纳米粒与亚微粒4.温度敏感纳米粒与亚微粒5.pH敏感纳米粒与亚微粒第七节靶向制剂第八章药物制剂新技术与新剂型第七节靶向制剂一、概述靶向制剂又称靶向给药系统（TargetingDrugSystem，TDS），是指借助载体、配体或抗体将药物通过局部给药、胃肠道给药或全身血液循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。第七节靶向制剂一、概述靶向制剂的特点：1.提高药物的疗效，降低药物毒性反应，提高用药的安全性、有效性和顺应性；2.提高药物制剂稳定性和增加药物溶解度；3.改善药物的吸收或增强药物的生物稳定性，避免药物受体内酶或pH的影响等；4.延长半衰期和提高药物特异性及组织选择性；5.提高药物的治疗指数。第七节靶向制剂一、概述（一）靶向制剂的分类1.按靶向制剂在体内所到达的部位分：◆第一级指到达特定的靶器官或靶组织；◆第二级指到达特定的靶细胞；◆第三级指到达靶细胞内的特定细胞器2.按靶向原动力分类：◆被动靶向制剂◆主动靶向制剂◆物理化学靶向制剂第七节靶向制剂二、被动靶向制剂被动靶向制剂（PassiveTargetingPreparation）也称自然靶向，系指将药物包裹或镶嵌入各类型的微粒中，根据机体内不同的组织、器官或细胞对不同微粒具有不同的滞留性而靶向富集的制剂。□粒径小于7μm时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取；□粒径在2.5~10μm时，大部分富集于巨噬细胞；□粒径在200~400nm时富集于肝后迅速被肝清除；□50~100nm的微粒可进入肝实质细胞；□小于50nm的微粒可传递到脾和骨髓中。第七节靶向制剂三、主动靶向制剂主动靶向制剂（ActiveTargetingPreparation）是用修饰的药物载体作为“导弹”，将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效。

（一）经过修饰的药物载体1．修饰的脂质体：

长循环脂质体、免疫脂质体、糖基修饰脂质体2．修饰的纳米球：

长循环纳米球、免疫纳米球3．修饰的微乳4．修饰的微球（二）前体药物抗癌药前体药物、脑部靶向前体药物、结肠靶向前体药物、其他前体药物第七节靶向制剂四、物理化学靶向制剂物理化学靶向制剂系通过设计特定的载体材料和结构，利用某些物理和化学的方法使靶向制剂在特定部位释放药物，发生疗效。

（一）磁性靶向制剂磁性靶向制剂是将磁性物质包裹于载药微粒中，利用体外磁场响应导向至靶部位的制剂，主要有磁性微球、磁性纳米粒等。常用的磁性物质有Fe2O3、Fe3O4、Mn2O3、以及BaFe12O19等。第七节靶向制剂四、物理化学靶向制剂（二）栓塞靶向制剂动脉栓塞是通过导管插入动脉将栓塞物输送到组织或靶器官的医疗技术，其目的是阻断对靶区的血养供应，使靶区的肿瘤细胞缺血坏死。如果栓塞剂中含有抗肿瘤药物，具有栓塞和靶向化疗的双重作用。第七节靶向制剂四、物理化学靶向制剂（三）热敏靶向制剂热敏靶向制剂是使用对温度敏感的载体制成，通过外部热原对靶区进行加热，使靶区温度稍高于未加热区，实现载体中的药物在靶区释放的一类制剂。（四）pH敏感靶向制剂pH敏感靶向制剂是使用对pH敏感的载体制备而成，能在特定的pH靶区释放药物。pH敏感脂质体pH敏感结肠定位给药系统第八节缓释、控释制剂第八章药物制剂新技术与新剂型第八节缓释、控释制剂一、概述（一）缓释、控释制剂的概念1.缓释制剂：系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少或有所减少，且能显著增加患者顺应性的制剂。第八节缓释、控释制剂一、概述（一）缓释、控释制剂的概念2.控释制剂：系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少或有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增力患者依从性的制剂。第八节缓释、控释制剂一、概述（一）特点优点：1.增加患者顺应性。2.释药平稳，降低毒副作用。3.减少用药的总剂量，发挥药物的最佳治疗效果。4.避免肝门系统的“首过效应”。不足：1.在临床应用中对剂量调节的灵活性降低;2.价格昂贵;3.易产生体内药物的蓄积，对于首过效应大的药物如普萘洛尔等制成缓释、控释制剂时生物利用度可能比普通制剂低。第八节缓释、控释制剂一、概述（一）特点缓释制剂、控释制剂与普通制剂的血药浓度对比图第八节缓释、控释制剂一、概述（一）特点项目普通剂型缓控释剂型临床疗效较低较高不良反应较大较小血药维持时间短长AUC较大大Cmax高低Cmin低高临床使用药量大，多次频繁给药、使用不便安全性低药量小、给药次数少、使用方便、安全性高缓释、控制剂型与普通剂型的比较第八节缓释、控释制剂二、缓释、控释制剂的释药原理（一）溶出原理由于药物释放受溶出限制，通过减少药物的溶解度，降低药物的溶出速率可以使药物缓慢释药，达到长效目的。（1）制成溶解度小的盐或酯；（2）与高分子化合物生成难溶性盐；（3）控制粒子大小，药物微粒粒径大，溶出慢，反之则快；（4）药物包藏于溶蚀性骨架中，如以脂肪，虫蜡类等为基质的缓释片。第八节缓释、控释制剂二、缓释、控释制剂的释药原理（二）扩散原理

以扩散为主的缓释、控释制剂药物，首先溶解成溶液，再从制剂中扩散出来进入体液，其释药速率受扩散速率的控制。药物的释放已释放为主的结构有：贮库型（膜控型）和骨架型。利用扩散原理达到缓释、控释作用的方法包括：增加粘度以减小扩散速度、包衣、制微囊、不溶性骨架片、植入剂、乳剂等。第八节缓释、控释制剂二、缓释、控释制剂的释药原理（三）溶蚀与扩散、溶出相结合

释药系统不仅仅决于溶出或扩散，只是因其中某种释药机制起主导作用，故可以归类于溶出控制型或扩散控制型。对于生物溶蚀型给药系统，药物不仅从骨架中释放（溶出）出来，而且由于骨架的溶解，药物需经过扩散才能进入体液。第八节缓释、控释制剂二、缓释、控释制剂的释药原理（四）渗透泵原理

以渗透压为动力，以零级释放为主要特征，释药不受释药环境pH的影响，极大的提高药物的安全性和有效性。第八节缓释、控释制剂二、缓释、控释制剂的释药原理（四）渗透泵原理渗透泵片的结构第八节缓释、控释制剂二、缓释、控释制剂的释药原理（五）离子交换作用原理由水不溶性交联聚合物组成的树脂，其聚合物链上含有成盐基团，药物可结合于树脂上。当带有适当电荷的离子与离子交换基团接触时，通过交换将药物释放出来。药物从树脂中的扩散速度受扩散面积、扩散路径长度和树脂的刚性（为树脂制备过程中交联剂用量的函数）的控制，因此具有缓释作用。第八节缓释、控释制剂三、缓释、控释制剂的分类

根据药物的存在状态：分为骨架型、膜控型和渗透泵型三种。

根据释药原理：分为溶出型、扩散型、溶蚀型、渗透泵型或离子交换型。

根据给药途径与给药方式不同：分为口服、透皮、植入、注射缓释、控释制剂等。

根据释药类型：分为定速、定位、定时释药系统。第八节缓释、控释制剂四、缓释、控释制剂的设计（一）药物的选择1.药物的性质（1）解离度和水溶性

水中溶解度很小的药物（<0.01g/L）不宜制成缓释制剂。（2）分配系数

（3）稳定性

（4）剂量

第八节缓释、控释制剂四、缓释、控释制剂的设计（一）药物的选择2.生物因素（1）生物半衰期①半衰期适宜：一般适用于短半衰期药物（t1/2为2～8h；②半衰期过长或过短③其他：剂量很大、药效很剧烈、溶解吸收很差、剂量需要精密调节的药物，一般也不宜制成缓释或控释制剂。（2）吸收（3）代谢（4）昼夜节律（5）药物的运行状态第八节缓释、控释制剂四、缓释、控释制剂的设计（二）设计要求生物利用度（bioavailability）

缓释、控释制剂的相对生物利用度一般要求在普通制剂80%～120%的范围内。若药物吸收部位主要在胃与小肠，宜设计为每12h服1次，若药物在结肠也有一定的吸收，则可考虑每24h服1次。2.峰浓度与谷浓度之比缓释、控释制剂稳态时峰浓度与谷浓度之比应小于普通制剂，或用波动百分数表示。为达到这一要求，一般半衰期短、治疗指数小的药物，可设计为每12h服1次，而半衰期长的或治疗指数大的药物可以24h服1次。第八节缓释、控释制剂四、缓释、控释制剂的设计（三）缓释、控释制剂的常用辅料1.骨架型缓释材料（1）亲水凝胶骨架材料常用的有羧甲基纤维素钠（CMC-Na）、甲基纤维素（MC）、羟丙甲纤维素（HPMC）、聚维酮（PVP）、卡波姆、海藻酸盐、壳聚糖等。（2）不溶性骨架材料常用的有聚甲基丙烯酸酯（EudragitRS，EudragitRL）、乙基纤维素（EC）、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等。（3）生物溶蚀性骨架材料常用的有动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯等，可延滞水溶性药物的溶解、释放过程。第八节缓释、控释制剂四、缓释、控释制剂的设计（三）缓释、控释制剂的常用辅料2.包衣膜型缓释材料（1）不溶性高分子材料如不溶性附加材料EC等。（2）肠溶性高分子材料不溶于胃液而溶于肠液的薄膜包衣材料：如丙烯酸树脂L和S型、醋酸纤维素酞酸酯（CAP）、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯（HPMCAS）和羟丙甲纤维素酞酸醋（HPMCP）等。是利用其肠液中的溶解特性，在特定部位溶解。（3）增稠剂是指一类水溶性高分子材料，溶于水后，其溶液黏度随浓度而增大，可以减慢药物扩散速度，延缓其吸收，主要用于液体制剂。常用的有明胶、PVP、CMC、聚乙烯醇（PVA）、右旋糖酐等。第八节缓释、控释制剂五、缓释、控释制剂的体内外评价（一）体外释放度试验（二）体内试验法（三）体内、外试验的相关性第八节缓释、控释制剂六、口服缓释、控释制剂在临床上的应用及注意事项1.用药次数（1）用药次数过多

（2）用药次数过少

2.服用方法口服缓、控释制剂一般均要求患者不要压碎或咀嚼，以免破坏剂型失去其缓、控释作用。3.用药剂量

4.服药间隔时间口服缓释、控释制剂的服药间隔时间一般为12h或24h。不要漏服，也不要随意增加剂量。第九节经皮给药制剂第八章药物制剂新技术与新剂型第九节经皮给药制剂一、概念经皮传递系统或称经皮治疗制剂（TDDS，TTS）系指经皮给药的新制剂，常用的剂型为贴剂。经皮给药系统除贴剂外还可以包括软膏剂、硬膏剂、涂剂和气雾剂等,目前已有许多产品上市并取得很大成功。第九节经皮给药制剂二、经皮给药制剂吸收机制及促进吸收的方法皮肤的结构主要分为四个层次，即角质层、生长表皮、真皮和皮下脂肪组织。角质层和生长表皮合称表皮。人体皮肤的基本生理结构（一）皮肤的基本生理结构第九节经皮给药制剂二、经皮给药制剂吸收机制及促进吸收的方法1.透过角质层和表皮进入真皮，扩散进入毛细血管，转移至体循环这是药物经皮吸收的主要途径。药物的经皮吸收主要是通过皮肤表面的药物浓度与皮肤深层中的药物浓度之差以被动扩散的方式进行转运。在整个渗透过程中含有类脂质的角质层起主要的屏障作用。因此，药物的脂溶性越高越易透过皮肤。2.通过毛囊、皮脂腺和汗腺等附属器官吸收在大多数情况下不是药物的主要吸收途径，对于离子型药物及水溶性大分子，是主要的吸收途径。经皮离子导入过程中，皮肤附属器是离子型药物透过皮肤吸收的主要通道。（二）药物在皮肤内的转移第九节经皮给药制剂二、经皮给药制剂吸收机制及促进吸收的方法1.二甲基亚砜及其同系物

2.氮酮类化合物

3.醇类化合物包括各种短链醇、脂肪醇及多元醇等。丙二醇、甘油及聚乙二醇等多元醇也常作为促进剂作用；4.表面活性剂通常阳离子型作用大于阴离子型；5.其他透皮促进剂尿素、挥发油如薄荷油、松节油及氨基酸等。（三）常用的吸收促进剂第九节经皮给药制剂三、经皮给药制剂的组成（一）膜控释型第九节经皮给药制剂三、经皮给药制剂的组成（二）粘胶分散型第九节经皮给药制剂三、经皮给药制剂的组成（三）骨架扩散型第九节经皮给药制剂三、经皮给药制剂的组成（四）微型药物储库型第九节经皮给药制剂四、经皮给药制剂的制备（一）膜材的加工和改性1.膜材的加工方法

（1）挤出法（2）压延法2.膜材的改性（1）溶蚀法（2）拉伸法第九节经皮给药制剂四、经皮给药制剂的制备（二）制备工艺流程1.复合型经皮给药系统的制备工艺流程第九节经皮给药制剂四、经皮给药制剂的制备（二）制备工艺流程2.充填封闭型经皮给药系统的制备工艺流程第九节经皮给药制剂四、经皮给药制剂的制备（二）制备工艺流程3.聚合物骨架型经皮给药系统的制备工艺流程第九节经皮给药制剂四、经皮给药制剂的制备（二）制备工艺流程4.胶粘剂骨架型经皮给药系统的制备工艺流程第九节经皮给药制剂五、经皮给药制剂的质量评价（一）释放度（二）黏附力测定粘性是经皮给药制剂的重要性质之一。通常粘性胶带在使用过程中要测定下列三种力：黏附力、快粘力和内聚粘力。（三）经皮吸收制剂生物利用度的测定经皮给药制剂的生物利用度测定有血药法、尿药法和血药加尿药法。第十节生物技术药物制剂第八章药物制剂新技术与新剂型第十节生物技术药物制剂一、概述生物技术药物是指以细胞及其组成分子为起始原料，采用现代生物技术，借助某些微生物、植物或动物来生产所需的药品。采用DNA重组技术或其他生物新技术研制的蛋白质或核酸类药物，也称为生物技术药物。第十节生物技术药物制剂二、蛋白质类药物制剂（一）蛋白质的结构特点1.蛋白质的组成和一般结构蛋白质是由许多氨基酸按一定顺序排列，通过肽键相连而成的多肽链。组成蛋白质的氨基酸有20多种，一个氨基酸的羧基可以和另一个氨基酸的氨基缩合失去1分子水而生成肽，两个氨基酸缩合成的肽称为二肽，由十个以上氨基酸组成的肽称多肽。连接氨基酸之间的键称为酰胺键，又称肽键，是蛋白质中氨基酸之间连接最基本的共价键。第十节生物技术药物制剂二、蛋白质类药物制剂（一）蛋白质的结构特点1.蛋白质的高级结构蛋白