06治疗血脂异常药物

医院药师规范化培训-门诊药房

治疗血脂异常药物xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx主要内容血脂异常症血脂异常的治疗降脂药的相互作用及注意事项21.临床上应根据个体ASCVD危险程度,决定是否启动药物调脂治疗。2.将降低LDL-C水平作为防控ASCVD危险的首要干预靶点,非-HDL-C可作为次要干预靶点。3.调脂治疗需设定目标值:极高危者LDL-C<1.8mmol/L;高危者LDL-C<2.6mmol/L;中危和低危者LDL-C<3.4mmol/L。

4.LDL-C基线值较高不能达目标值者,LDL-C

至少降低50%。极高危患者LDL-C基线在目标值以内者,LDL-C仍应降低30%左右。5.临床调脂达标,首选他汀类调脂药物。起始宜应用中等强度他汀,根据个体调脂疗效和耐受情况,适当调整剂量,若胆固醇水平不能达标,与其他调脂药物联合使用。要点提示血脂异常的治疗原则

心血管危险因素

血脂水平危险评估决定治疗确定目标值达标血脂异常的干预措施治疗性生活方式改变(TLC)-药物治疗-达标ASCVD一级预防：尚无冠心病、缺血性卒中和外周血管疾病病史的人群

ASCVD二级预防:已经患有ASCVD的患者。ASCVD预防中血脂异常干预的目标人群主要干预靶点-LDL低密度脂蛋白（LDL）是致动脉粥样硬化病变的基本因素。基础研究发现，LDL通过血管内皮进人血管壁内，在内皮下滞留的LDL被修饰成氧化型LDL，后者被巨噬细胞吞噬后形成泡沫细胞。泡沫细胞不断增多融合，构成动脉粥样硬化斑块的脂质核心降低LDL-C可显著减少ASCVD事件风险

1.非HDL-C:LDL-C与VLDL-C统称为非HDL-C，二者包括所有致动脉粥样硬化性脂蛋白中的胆固醇，因此非HDL-C可作为降LDL-C治疗的替代指标。2.非HDL-C数值：TC减去HDL-C3.极低密度脂蛋白（VLDL）:ASCVD的发病风险也密切相关，因而VLDL-C应成为降胆固醇治疗的另一个可能的目标HDL-C与TG水平1.HDL-C水平降低和（或）TG水平增高的人群中，ASCVD的发病风险也增高。2.

HDL-C和（或）TG为治疗目标的药物试验未能降低主要心血管终点事件发生率。3.目前仍建议以LDL-C为主要靶点。在LDL-C（或非HDL-C）达标的前提下，将HDL-C和TG控制于(HDL-C≥1.04mmol/l，TG＜1.7mmol/l)。4.生活方式治疗是升高HDL-C和（或）降低TG的首要措施。若TG严重升高（≥5.6mmol/L）时，为降低急性胰腺炎风险，可首选贝特类或烟酸类药物治疗。5.因为缺乏临床终点获益证据，不建议应用药物升高HDL-C。

降LDL-C治疗的替代指标-非HDL-C血脂异常的干预靶点符合下列任意条件者,可直接列为高危或极高危人群极高危:ASCVD患者高危:(1)LDL-C≥4.9mmol/L或TC≥7.2mmol/L(2)糖尿病患者1.8mmol/L≤LDL-C<4.9mmol/L(或)3.1mmol/L≤TC<7.2mmol/L

且年龄≥40岁

ASCVD危险评估流程图不符合者,评估10年ASCVD发病危险

危险因素

个数*

血清胆固醇水平分层（mmol／L）3.1≤TC<4.1(或)1.8≤LDL-C<2.64.1≤TC<5.2(或)2.6≤LDL-C<3.45.2≤TC<7.2(或)3.4≤LDL-C<4.9

无高血压0~1个

2个

3个低危(<5%)低危(<5%)低危(<5%)低危(<5%)低危(<5%)中危(5%~9%)低危(<5%)中危(5%~9%)中危(5%~9%)

有高血压0个

1个

2个

3个低危(<5%)低危(<5%)低危(<5%)低危(<5%)中危(5%~9%)中危(5%~9%)中危(5%~9%)高危(≥10%)高危(≥10%)高危(≥10%)高危(≥10%)高危(≥10%)ASCVD10年发病危险为中危且年龄＜55岁者,评估余生危险具有以下任意2项及以上危险因素者,定义为高危:◎收缩压≥160mmHg或舒张压≥100mmHg◎BMI≥28kg/m2◎非-HDL-C≥5.2mmol/L(200mg/dl)◎吸烟◎HDL-C<1.0mmol/L(40mg/dl)注:*:包括吸烟、低HDL-C及男性≥45岁或女性≥55岁。慢性肾病患者的危险评估及治疗请参见特殊人群血脂异常的治疗－中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）血脂异常患者开始治疗标准值及治疗目标值mg/dl(mmol/L)TC＞160(4.14)LDL-C＞100(2.6)TC＜200(5.2)LDL-C＜80(2.07)LDL-C＞80(2.07)LDL-C＞80(2.07)TC＜120(3.1)TC＞160(4.14)极高危：急性冠脉综合征，或缺血性心血管病合并糖尿病LDL-C＜100(2.6)LDL-C＞100(2.6)TC＜

160(4.14)TC＞

160(4.14)TC＞160(4.14)高危：CHD或CHD等危症，或10年危险性10－15％LDL-C＜130(3.41)LDL-C＞160(4.14)LDL-C＞130(3.41)TC＞240（6.21）TC＞200(5.2)中危：(10年危险性5％-10％)LDL-C＜160(4.14)LDL-C＞190(4.92)LDL-C＞160(4.14)TC＜240(6.21)TC＞270(6.99)TC＞240(6.21)低危：(10年危险性＜5%)治疗目标值药物治疗开始TLC开始危险等级－实用内科学（14版）（甘油三酯单位换算：mmol/L＝mg/dl×0.0113，胆固醇单位换算：mmol/L＝mg/dl×0.0259）

治疗性生活方式改变(TLC)1.在满足每日必需营养需要的基础上控制总能量;2.合理选择各营养要素的构成比例;3.控制体重,戒烟,限酒;4.坚持规律的中等强度代谢运动。要点提示:限制使LDL-C升高的膳食成分

膳食胆固醇<300mg／d

饱和脂肪酸<总能量的7％增加降低LDL-C的膳食成分

植物固醇2～3g／d

水溶性膳食纤维

10～25g／d总能量

调节到能够保持理想体重或减轻体重

身体活动

30-60min的中等强度有氧运动/d

每天至少消耗200kcal热量治疗性生活方式改变(TLC)的基本要素

要素

建议－中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）1.控制体重

肥胖是血脂代谢异常的重要危险因素。血脂代谢紊乱的超重或肥胖者的

能量摄入应低于身体能量消耗,以控制体重增长,并争取逐渐减少体重至理想状态。减少每日食物总能量(每日减少300~500kcal),改善饮食结构,增加身体活动,可使超重和肥胖者体重减少10%以上。维持健康体重(BMI:20.0~23.9kg/m2),有利于血脂控制。2.身体活动

建议每周5~7天、每次30min中等强度代谢运动。对于ASCVD患者应先进行运动负荷试验,充分评估其安全性后,再进行身体活动。

3.戒烟

完全戒烟和有效避免吸入二手烟,有利于预防ASCVD,并升高HDL-C水平。可以选择戒烟门诊、戒烟热线咨询以及药物来协助戒烟。

4.限制饮酒

中等量饮酒(男性每天20~30g乙醇,女性每天10~20g乙醇)能升高HDL-C水平。但即使少量饮酒也可使高TG血症患者TG水平进一步升高。饮酒对于心血管事件的影响尚无确切证据,提倡限制饮酒。治疗性生活方式改变(TLC)血脂异常患者开始治疗标准值及治疗目标值mg/dl(mmol/L)LDL-C＜80(2.07)LDL-C＞80(2.07)LDL-C＞80(2.07)TC＜120(3.1)TC＞160(4.14)TC＞160(4.14)极高危：急性冠脉综合征，或缺血性心血管病合并糖尿病LDL-C＜100(2.6)LDL-C＞100(2.6)LDL-C＞100(2.6)TC＜

160(4.14)TC＞

160(4.14)TC＞160(4.14)高危：CHD或CHD等危症，或10年危险性10－15％LDL-C＜130(3.41)LDL-C＞160(4.14)LDL-C＞130(3.41)TC＜200(5.2)TC＞240（6.21）TC＞200(5.2)中危：(10年危险性5％-10％)LDL-C＜160(4.14)LDL-C＞190(4.92)LDL-C＞160(4.14)TC＜240(6.21)TC＞270(6.99)TC＞240(6.21)低危：(10年危险性＜5%)治疗目标值药物治疗开始TLC开始危险等级－实用内科学（14版）危险等级LDL-Cmmol／L(mg/dl)非－HDL-Cmmol／L(mg/dl)低危、中危＜3.4（130）＜4.1（160）高危＜2.6（100）＜3.4（130）极高危＜1.8（70）＜2.6（100）不同ASCVD危险人群降LDL-C/非－HDL-C治疗达标值－中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）ASCVD一级预防与二级预防降胆固醇治疗的目标值临床疾患和（或）危险因素目标LDL-C（mmol/L）ASCVD糖尿病+高血压或其他危险因素糖尿病慢性肾病(3或4期)高血压+1项其他危险因素高血压或3项其他危险因素<1．8<1．8<2．6<2．6<2．6<3．4要点提示:1.他汀类药物是血脂异常药物治疗的基石;2.推荐将中等强度的他汀作为中国血脂异常人群的常用药物;3.他汀不耐受或胆固醇水平不达标者或严重混合型高脂血症者应考虑调脂药物的联合应用;4.注意观察调脂药物的不良反应。调脂药物治疗调血脂药物的分类主要降低胆固醇的药物主要降低TG的药物18主要降低血中胆固醇的药物胆酸螯合剂（阴离子交换树脂类）

代表药物：考来烯胺、考来替泊等19HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类）代表药物：阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、瑞舒伐他汀胆固醇吸收抑制剂

代表药物：依折麦布他汀在抗动脉粥样硬化中的地位，逐渐得到肯定——12年坚持探索的循证历程针对特定的高危患者群，使他汀应用范围更广泛

–ACS，老年人，糖尿病，高血压

不仅仅与安慰剂对照

–与常规治疗或活性药物对照

早期研究与安慰剂相比，证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率1994 4S1995 WOSCOPS1996 CARE1998 AFCAPS/TexCAPS

LIPID2001 MIRACL2002 HPS

PROSPER

ALLHATLLT2003 ASCOT-LLA2004 PROVEIT

ALLIANCE

CARDS

AtoZ2005 TNT

IDEAL在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者，证实了更积极的他汀治疗能进一步获益2006SPARCL证实了他汀在卒中二级预防的作用他汀类－－作用机制抑制体内胆固醇合成过程中的限速酶（HMG-CoA还原酶）的活性，使肝脏胆固醇的合成减少。本类药能使细胞内胆固醇含量减少，从而刺激细胞合成LDL受体加速，使细胞膜LDL受体数目增多、活性增强，导致血中VLDL残粒及LDL的清除加速。通过抑制细胞合成胆固醇，也干扰了脂蛋白的生成。

他汀类－－降脂特点使血中总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇显著降低使VLDL和甘油三酯中等程度降低轻度升高HDL在治疗血脂异常的同时可降低冠心病和心肌梗塞的发病率和死亡率调血脂作用呈剂量依赖性，用药2周出现明显疗效，4-6周达高峰

他汀类--非调脂作用①改善血管内皮功能，提高血管内皮对扩血管药物的反应性；②抑制血管平滑肌细胞（VSMCs）的增殖和迁移，促进血管平滑肌细胞凋亡；③减少动脉壁巨嗜细胞及泡沫细胞的形成，使动脉硬化斑快稳定和缩小；④降低血浆C反应蛋白，减轻动脉粥样硬化过程的炎性反应；⑤抑制单核细胞－巨嗜细胞的粘附和分泌功能；⑥抑制血小板聚集和提高纤溶酶活性。他汀－药效动力学他汀类药物降低LDL-C和TG的作用虽与药物剂量有相关性但不呈直线相关关系，当他汀类药物剂量倍增时，其降低TG的幅度为7-30%，降低LDL-C的幅度仅6%，即所谓“他汀疗效6%效应”。升高HDL-C为5-15%。晚上服药可以使许多他汀类药物发挥更大的效力，因为这与夜间内源性胆固醇合成增加相符合.阿托伐他汀由于血浆消除半衰期长,约为14h，又因其活性代谢产物的作用，其对HMG-CoA还原酶抑制活性的半衰期约为20-30h和更强的降LDL-C效力使它可以在一天中的任何时候服用。瑞舒伐他汀血浆消除半衰期约为19h，也可在一天中的任何时候服用。他汀应用取得预期疗效后应继续长期应用，如能耐受应避免停用，否则有增加心血管事件的危险。若发生ADR，可换品种，减少剂量，隔日服用，或换用非他汀类调脂药。他汀类－－药代动力学吸收与分布他汀类药物口服吸收迅速，一般服药后2-4h达到血浆峰值浓度。在肝组织通过细胞色素酶系统进行代谢。t1/2最长的为阿托伐他汀,这可能是其调血脂作用较强和活性代谢产物的原因；t1/2

最短的是氟伐他汀，其副作用较小与其在血液中停留较短有关代谢与排泄-辛伐他汀和洛伐他汀为脂溶性无活性内酯，在肝脏中羟化为活性抑制物而发挥作用；-普伐他汀和氟伐他汀为水溶性药物，本身具有活性。普伐他汀是血浆蛋白结合率最低的他汀类药物。-阿托伐他汀及其代谢物均有活性，低剂量即可有效-他汀类药物均大部分经胆汁排泄，因此肾功能不全者服用不影响原药及其代谢产物的药代动力学。他汀类－－剂量胆固醇治疗研究者协作组（CTT）分析结果表明：

他汀治疗后，LDL-C每降低1mmol／L，主要心血管事件相对危险减少20%，全因死亡率降低10%，而非心血管原因引起的死亡未见增加。他汀降低ASCVD事件的临床获益大小与其降低LDL-C幅度呈线性正相关LDL-C下降（每日剂量）洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀氟伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀匹伐他汀弱（<30%）22%10mg20mg26%5mg40mg30%20mg10mg//1mg中（30%-50%）32%20mg35%40mg80mg38%20mg39%40mg10mg（阿）/2mg41%40mg43%80mg20mg（妥）4mg45%5mg47%80mg50%40mg强（>50%）52%10mg55%20mg60%80mg63%40mg（禁用亚裔）——2014年中国胆固醇教育计划血脂异常防治专家建议他汀疗效等效剂量表血脂康胶囊工艺：GMP标准工艺，红曲＋稻米

成分：13种天然复合他汀－无晶型结构的洛伐他汀及其同类物用法用量：0.6g（2粒）2次／d胆固醇吸收抑制剂——依折麦布药理作用附着于小肠绒毛刷状缘，抑制胆固醇的吸收，从而降低小肠中的胆固醇向肝脏中的转运，使得肝脏胆固醇贮量降低从而增加血液中胆固醇的清除。不增加胆汁分泌(如胆酸螯合剂)，也不抑制胆固醇在肝脏中的合成(如他汀类)。临床应用用于高胆固醇血症和他汀类合用，能增加他汀类降LDL-C和TG作用。使LDL-C进一步降低10%-20%。只作用于消化道降低LDL-C，对整个机体影响小推荐剂量：10mg／dADR轻微，多为一过性，主要是头痛和消化道症状，与他汀联用也可发生转氨酶升高和肌痛等副作用30胆酸螯合剂-考来烯胺，考来替泊，考来维仑作用机制：为碱性阴离子交换树脂，在肠道内能与胆酸呈不可逆结合，因而阻碍胆酸的肠肝循环，促进胆酸随大便排出体外，阻断胆汁酸中胆固醇的重吸收。通过反馈机制刺激肝细胞膜表面的LDL受体，加速血液中LDL清除，使血清LDL-C水平降低。降脂作用：使血中TC

降低5％～20％，LDL-C降低15％～30％；HDL-C升高3％～5％。不能降低、甚至升高甘油三酯（TG），当TG>4.5mmol／L（400mg／dl）禁用。主要用于高胆固醇血症，与他汀联用，可明显提高疗效。ADR：胃肠道、便秘、影响某些药物吸收。剂量：考来烯胺Tid，5g;考来替泊Tid，5g;考来维仑Bid,1.875g31普罗布考药理：掺入LDL颗粒核心中影响脂蛋白代谢LDL非受体途径被清除适应证：高胆固醇血症，尤其是纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）及黄色瘤ADR：胃肠道反应，头晕，头痛，失眠，皮疹等，QT间期延长（罕见）禁忌证：室性心律失常、QT间期延长、血钾过低其他调脂药脂必泰：红曲＋山楂＋泽泻＋白术Bid,0.24~0.48g

轻中度降胆固醇多廿烷醇：甘蔗蜡提取物，含8种高级脂肪伯醇10～20mg／d

调脂作用缓慢主要降低血中甘油三酯的药物烟酸及其衍生物

代表药物：烟酸、烟酸肌醇酯、阿昔莫司等33贝特类及其衍生物（苯氧芳酸、纤维酸衍生物）

代表药物：氯贝特、苯扎贝特、吉非贝齐、非诺贝特高纯度鱼油制剂－多不饱和脂肪酸类（PUFAs）代表药物：ω-6型（亚油酸、月见草油等）；ω-3型（多烯康、脉乐康、鱼油烯康等）苯氧芳酸类药物--贝特类及其衍生物作用机制激活过氧化物酶增殖活性受体（PPAR-α,是一种调节基因表达的转录因子)，刺激脂肪酸氧化，促进载脂蛋白和LDL受体合成。从而增加VLDL清除，减少VLDL的合成和分泌。通过激活PPAR-α，刺激载脂蛋白合成，使HDL水平增加降低血纤维蛋白原，增加纤维蛋白溶酶的活性，减少血小板的聚集性。药理作用能显著地降低增高的TG和VLDL（20%-50%）较小程度降低TC和LDL-C（吉非贝齐10%-15%，非诺贝特15%-25%）增高HDL-C（10%-20%）临床应用高甘油三脂血症、以甘油三脂升高为主的混合性血脂异常。用法用量：非诺贝特片Tid,0.1g;微粒化非诺贝特片Qd，0.2g

吉非贝齐Bid,0.6g

苯扎贝特Tid,0.2g34贝特类及其衍生物药代动力学口服吸收完全或良好与血浆蛋白结合率均很高（96％～99％）绝大多数经肾脏排泄（70％～95％），少数从粪便中排除。不良反应消化不良、胆石症等，也可引起肝酶升高和肌病。由于贝特类单用或与他汀类药物合用也可发生肌病，应用贝特类药物时也应监测肝酶与肌酶。贝特类药物绝对禁忌证为严重肾病和严重肝病35烟酸及其衍生物降脂作用烟酸类为维生素B3，当用量超过作为维生素作用的剂量时可有明显的降脂作用。可抑制脂肪组织中激素敏感脂酶活性、减少游离脂肪酸进入肝脏和降低VLDL分泌。能使TG降低20％～50％，TC降低5％一20％，LDL-C降低5％～25％，并能使HDL浓度轻度至中度升高。。适用于高甘油三酯血症、低高密度脂蛋白血症或以TG升高为主的混合型高脂血症。烟酸有速释型和缓释型两种剂型速释型不良反应明显，一般难以耐受。缓释型烟酸不良反应较轻。烟酸衍生物阿昔莫司、维生素E烟酸酯由于在他汀基础上联合烟酸的临床研究提示与单用他汀相比无心血管保护作用，欧美多国已将烟酸类淡出调脂药市场。36烟酸-不良反应和禁忌症常见的不良反应为颜面潮红、高血糖、高尿酸（或痛风）、上消化道不适等烟酸类药物绝对禁忌证为慢性肝病和严重痛风。相对禁忌证为溃疡病、肝毒性和高尿酸血症。37不饱和脂肪酸－高纯度鱼油制剂ω-3型PUFAs，主要为二十碳戊烯酸(EPA)和二十二碳已烯酸(DHA），二者为海鱼油的主要成分，制剂为其乙酯。降低TG和轻度升高HDL-C，对TC和LDL-C无影响。当用量为2-4g/d时，使TG下降25％～30％。此外尚有扩张血管及抗血栓形