脓毒症介导的肾功能障碍

脓毒症介导的肾功能障碍

摘要

脓毒症已成为危重患者的一个重大健康问题。它是导致

多器官衰竭和休克的主要危险因素。急性肾损伤(AKI)是脓

毒症最常见的并发症之一，病死率和致残率均很高。因此,

本文旨在对免疫失调和细胞功能障碍参与脓毒症相关性AKI

发生发展的分子矶制的最新进展进行综述，强调植物成分是

减轻脓毒症相关性AKI发生和发展的合适候选药物。

脓毒症介导的AKI的发病机制复杂，可能涉及不同的血

流动力学、炎症和免疫机制。中性粒细胞明胶酶相关脂质运

载蛋白、可溶性髓样细胞触发受体1、降钙素原、。-1微

球蛋白和Presepsin等新型生物标志物有助于脓毒症相关性

AKI的更敏感诊断。姜黄素、白藜芦醇、黄苓昔、柳皮素、

虎杖昔等多种生物活性化合物通过降低血肌酎、尿素氮、胱

抑素C、脂质过氧化、氧化应激、ILT8、TNF-a、NF-KB,

提高抗氧化酶活性和PPARv水平，在预防和管理脓毒症相关

性AKI中发挥重要作用。在详细的随访研究后，这些植物活

性化合物可能被开发成治疗脓毒症介导的急性肾损伤的候

选药物。最后，肠肾轴可能是一个更有希望的治疗脓毒症AKT

的靶点，但仍需要更深入的分子通路。

1.前言

脓毒症是全球范围内的主要死亡原因之一，是对多种感

染性疾病的综合征反应。这是一种潜在的致命的临床疾病,

当身体的组织和器官受到感染时，会导致免疫抑制。脓毒症

与数种疾病相关，包括心脏、肾脏、肝脏和中枢神经系统功

能障碍。虽然难以确定全球负担，但2017年估计发生了4900

万例脓毒症，其中1100万例死亡可归因于脓毒症，约占全

球全因死亡率的20%o脓毒症时，感染诱导的全身炎症反应

综合征(SIRS)导致促炎细胞因子、受损内皮细胞和免疫细胞

的黏附分子以及促凝血因子的释放。

全身炎症反应综合征的特征是下列两种或两种以上症

状：体温38七或36T；心动过速；呼吸急促；白细胞计数〉12

X109/L或＜4X109/Lo在严重的情况下，脓毒症过程变得

太严重，至少导致一个器官功能障碍。在更严重的情况下,

患者会因严重的脓毒症而出现低血压，称为脓毒性休克。因

此，按时间顺序排列，脓毒性休克是最严重的情况，其次是

严重脓毒症，比脓毒症更严重。

脓毒症患者有在肾、肝、肺、循环、胃肠、血液、中枢

神经系统等多个器官功能衰竭。其中，脓毒症相关性肾功能

不全是院内急性肾损伤(AKI)最常见的原因，常并发多器官

功能衰竭和死亡。目前对脓毒症相关AKI的流行病学知之甚

少°据估计，半数的AKI由脓毒症引起，约60%的脓毒症患

者合并AKIo脓毒症独特而复杂的病理生理机制使得脓毒症

相关性AKI具有不同于其他类型AKI的特殊综合征性质，这

给准确识别肾损伤的发生和及时判断预后带来了挑战。近年

来，许多研究对脓毒症肾损害的发病机制有了新的发现，阐

明了肾功能丧失在免疫系统受损和脓毒症发生发展中的作

用。

经典的脓毒症相关AKI的诊断系统是基于SCr、估算的

肾小球滤过率(eGFR)和尿量，而这些诊断系统在脓毒症相关

AKI的诊断中缺乏特异性、敏感性和相互矛盾。因此，我们

讨论了脓毒症相关AKI的病理生理机制和各种新型生物标志

物的最新进展，以及用于早期和更敏感地检测脓毒症相关

AKI的生物标志物。此外，还详细描述了目前用于治疗该疾

病的疗法及其不良反应。植物及其生物活性成分是发现新型

药物的先驱。

从史前时代起，具有药用价值的植物就被用于治疗各种

疾病。他们对各种疾病的治疗作用，在整个植物，有时植物

成分，如叶，茎，根，种子，树皮等都有很好的记录。在此

背景下，本文还重点介绍了一些具有药理活性的植物成分在

治疗脓毒症介导的AKI中的作用及其潜在机制。重点介绍了

植物益生元和益生菌的治疗作用，并提供了肠道生态失调和

肾功能障碍的见解。

2.脓毒症相关肾功能障碍机制的新认识

其病理生理学机制仍是一个谜。然而，脓毒症特有的有

害炎症级联反应似乎在AKI的发病机制中起着重要作用。许

多研究表明，脓毒症并发AKI患者的病死率明显高于无尹发

AKI或其他病因的AKI患者-旧的理论认为组织灌注不足是

脓毒症介导的AKI的主要病理机制，导致肾缺血，从而导致

急性肾小管坏死(ATN)。因此，检测心输出量和血管阻力等

全身血流动力学参数，然后快速获得足够的肾灌注，将有助

于预防和治疗脓毒症诱导的AKIo然而，轻度感染和无心排

血量损伤的脓毒症早期AKI的发生率与这一理论相矛盾。此

外，对脓毒症AKI患者的活检和尸检进行的许多研究证明,

肾小管坏死并不常见。

该新概念认为其机制不仅仅是低灌注依赖的，还涉及多

种机制，如肾单位炎症、缺血再灌注损伤导致的肾小球损伤、

缺氧和氧化引起的应激、细胞因子和趋化因子驱动的肾小管

必要的，以管理脓毒症引起的AKI。

4.脓毒症介导的肾损害的生物标志物

定义脓毒症相关AKI的经典标准是基于SCr水平、估算

GFR(eGFR)和尿量。这些参数不具体，不敏感，并涉及各种

矛盾。例如，已知脓毒症情况下肌酎生成减少，脓毒症患者

的液体超负荷进一步延迟了SCr的升高。此外，尿量取决于

各种相互矛盾的因素，如患者的血容量和利尿剂的使用，使

其不一致，并与GFR的变化无关。这促使人们寻找新的生物

标志物，比评估SCr、尿量和eGFR更早期、更敏感地诊断脓

毒症相关性AKI。

目前已发现多种生物标志物与脓毒症致AKI的发病机制

相关。这些分子与脓毒症肾损伤的预后有关。下面讨论一些

新的生物标志物。

4.1.中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白

NGAL属于脂质运载蛋白，是一类参与小分子运输的可溶

性因子°它是目前研究最多的脓毒症诱导AKI的生物标志物,

在研究其他蛋白时常被用作对照分子。NGAL在人体中有不同

的形式：25kDa的单体，45kDa的二聚体和135kDa的异源

二聚体，它们与明胶酶共价结合。在AKI发生发展过程中，

血清和尿液NGAL水平明显升高。肝匆胞是血清NGAL的主要

来源，由促炎细胞因子介导。相反，尿NGAL有一部分是由

血清NGAL经肾小球过滤而来，一部分是由肾小管上皮细胞

损伤后释放。但其尿和血清水平的升高更多地与包括脓毒症

在内的全身炎症状态相关，而与AKI的发生无关，提示其与

脓毒症的严重程度有关，而与AKI的发生无关。其他研究报

道，一过性AKI患者尿液中NGAL水平升高，提示轻微的肾

小管结构损伤。NGAL通常在人体不同组织(包括儿童鼻)中呈

低表达，并存在于中性粒细胞的次级颗粒中。细菌感染后,

中性粒细胞被激活并释放NGAL,这种释放是由上皮损伤强烈

诱导的。一项研究表明，尿NGAL浓度与肾脏感染的严重程

度相对应，可用于早期预测脓毒症相关性AKI。

4.2.可溶性髓样细胞触发受体1(sTREM-1)

sTREM-1是一种30kDa的糖蛋白，属于免疫球蛋白超家

族受体，表达于中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞的髓系细

胞成熟晚期。在脓毒症、化脓性关节炎、腹膜炎、肺炎、脑

膜炎和宫腔感染等临床情况下，它会大量释放。血清和尿液

sTREM-1可作为脓毒症AKI严重程度的指标。与NGAL一样,

sTREM也与AKI和系统性炎症相关。正常情况下sTREM在尿

液中检测不到,但在脓毒症时其水平升高(30~50pg/ml),

代表疾病的进展和/或AKI。脓毒症非AKI患者血、尿浓度变

化较轻，而脓毒症AKI患者血、尿浓度变化明显。

4.3.Presepsin

Presepsin分子量为13kDa,是CD14裂解的产物。与

非脓毒症患者相比，脓毒症合并AKI较轻或脓毒症未合并AKI

患者血中水平明显升高。因此，血液中Presepsin水平可作

为脓毒症患者无AKI及脓毒症患者早期或轻度AKI的可靠指

标。

4.4.降钙素原(PCT)

降钙素原(Procalcitonin,pct)是降钙素的前体，已成

为鉴别全身性感染和脓毒症的有前景的生物标志物。它是一

种分子量为13kda的蛋白质，可由肾脏、肝脏、肺、胰腺、

结肠、脾脏和脂肪组织等多种组织在感染时释放。PCT的不

同阈值有助于判断脓毒症相关AKI时的肾功能损害程度，可

作为判断肾功能损害的指标。一项研究比较了Presepsin和

降钙素原诊断脓毒症相关AKI的准确性，结果发现PCT是一

种显著更准确的生物标志物。

4.5.Alpha-l-microglobulin（aIm）

a1m是一种小球状蛋白，属于脂质运载蛋白家族。在肝

内合成并在肾内分解代谢。被肾小球自由过滤后被肾近端小

管细胞重吸收。其尿液水平高于参考值意味着近端肾小管损

伤的指标和脓毒症相关AKI的早期生物标志物，因为在正常

情况下，它通过尿液排出的量很少。

4.6.肾损伤分子T（KIM-1）

KIM-1是一和与近端肾小管损伤相关的I型跨膜糖蛋白，

在肾损伤后表达上调。许多研究结果表明，KIM-1能有效地

检测脓毒症性AKI。有报道指出，尿KIMT升高可以鉴别肾

前性AKI和ATN,对肾损伤的检测特异性最高。

4.7.TIMP2-1GFBP7

TIMP2（金属蛋白酶2组织抑制剂）和IGFBP7（胰岛素样生

长因子结合蛋白7）是尿液生物标志物，提示在SCr升高前

12h开始发生中重度AKI。这两种生物标志物均优于现有的

经典AKI生物标志物,包括NGAL和KIMT°TIMP2・IGFBP7（联

合应用）可以在不受急慢性疾病影响的情况下预测内科和外

科患者较高的AKI风险。一项临床研究发现，液体复苏后

TIMP2*IGFBP7浓度的下降反映了脓毒症AKI患者转归进展

的下降。其高水平与脓毒症患者严重AKI的进展密切相关。

4.8.胱抑素C

胱抑素C由有核细胞持续产生并被肾小球细胞过滤。近

端小管几乎完全被吸收和分解代谢（但不分泌）。血清胱抑素

C测定可反映肾功能。与肌酎相比，它是老年人死亡风险和

心血管疾病更可靠的指标。一项中国急诊队列研究发现，胱

抑素C单独及联合SCr预测脓毒症AKI均具有较高的准确性

和敏感性。

4.9.肝型脂肪酸结合蛋白（L-FABP）

L-FABP是一种分子量为14kDa的蛋白质，属于脂质运

载蛋白家族，可促进游离脂肪酸在细胞质上的结合，并将其

转运到线粒体和过氧化物酶体进行代谢。由于缺氧导致的肾

小管损伤促进了其合成，因此它是一种很有前景的肾小管间

质损伤的生物标志物。在肾近端小管的上皮细胞中表达。虽

然它能在SCr升高前数小时早期检测出AKI,但有关其作为

脓毒症AKI生物标志物的报道有限。

4.10.IL-18

近端肾小管上皮细胞产生促炎细胞因子IL-18以促进肾

损伤时Y干扰素合成°尿IL-18是潜在的AKI早期标志物，

尤其是ATN,在肾功能显著下降之前分泌。然而，血清IL-18

水平升高提示脓毒症患者预后不良，并预示多器官功能摩碍。

4.11.骨桥蛋白（OPN）

骨桥蛋白是一种与炎症反应有关的细胞外基质蛋白。

0PN循环水平不仅在脓毒症时升高，而且在SIRS和脓毒性休

克时也升高。它们还与脓毒症患者和动物模型的更高死亡率

有关。可作为脓毒症介导AKI的生物标志物。

5.现有治疗方法及其不良反应

由于脓毒症患者存在血流动力学不稳定和相关的多器

官功能障碍，早期发现和预防AKI十分繁琐。脓毒症早期治

疗时严格监测治疗药物，避免使用肾毒素，必要时慎用哌拉

西林/他嗖巴坦、氨基糖苔类、两性霉素B、万古霉素等肾毒

性药物，可预防肾损伤的发生。脓毒性休克有时也会加重肾

功能障碍，而按照规程进行液体复苏并随后给予血管加压药

是治疗脓毒性休克的主要方法。复苏过程中需要维持恢复正

常血流动力学和减少液体超负荷副作用之间的平衡，否则会

导致AKIo补液也对肾脏代谢产生负面影响，并导致细胞因

子激活，随后毛细血管多糖包被丢失。液体由于血液稀释增

加和氧溶解度差而导致血液粘度降低，从而刺激肾内分流、

毛细血管密度降低和皮质和髓质区域的缺氧增加。脓毒症相

关性AKI的有效管理包括适当的药物治疗、充分的危重症支

持治疗系统以及必要时升级为肾脏替代治疗。

治疗结束后定期随访，监测急性肾损伤的后果，如AKI

的复发和慢性肾脏病的发展。连续性肾脏替代治疗是重症监

护病房（ICU）中血流动力学不稳定的脓毒症AKI患者最常用

的治疗方法.它通过维持肾功能的水平衡，排泄代谢废物，

清除炎症细胞因子，从而通过中和过度的炎症促进肾脏恢复。

但也存在许多不良结局和并发症，如体外循环管路内凝血、

电解质紊乱、枸椽酸抗凝引起的枸檬酸毒性、低血压、低体

温以及导管相关并发症，包括出血、感染、静脉血栓形成、

静脉狭窄、内脏损伤等。由于脓毒症相关AKI的表现是一个

多因素的过程，各种先进的治疗策略侧重于针对相关通路。

这些疗法大多数是基于以下策略之一：对导致脓毒症及

其并发症的微生物菌株施用抗菌药物；使用药物抑制与发病

机制相关的信号通路和介质；使用TLR拮抗剂和LPS中和剂，

防止LPS与TLR4结合，从而防止随后促炎细胞因子的释放。

现有的治疗策略在降低与该病相关的死亡率方面没有多大

效果，而且还伴有大量其他不良反应。因此，迫切需要找到

一条出路，用更有效的补救方法，而副作用可以忽略不计。

6.植物成分对抗脓毒症相关AKI：一种治疗方法

草药产品作为药物已广泛使用了几个世纪，并在对抗大

多数人类疾病方面发挥了关键作用。大约三分之一的主要药

物配方来自天然产物。草药产品具有较高的药理和药用价值。

它们具有安全、可广泛接受、毒性低和费用可负担的特点，

因此是具有潜在治疗效果的宝贵药物来源。植物的次生代谢

物，生物碱，黄酮类，皂昔，单宁，祐类和类固醇显示出广

泛的药物治疗特性。一些研究结果表明，植物成分符合用于

治疗脓毒症相关AKI的要求，包括姜黄素、桅子甘、黄苓昔、

染料木黄酮、毛地黄黄酮、柳皮素、水飞蓟素、柚普配基、

白藜芦醇、姜辣素、大蒜提取物中的有机硫化合物、甘草酸、

异甘草素、虎杖昔、七叶皂甘A、熊果酸、芍药醇、大黄酸、

山奈酚°下面将讨论常用的植物化学物质及其作用方式C

CLP和LPS介导的损伤模型是检测植物成分疗效的常用

方法。在CLP中，一根针刺穿盲肠肠壁，导致菌群缓慢渗漏，

引起腹膜炎和脓毒症。之后主要被革兰阴性杆菌入侵，引起

LPS释放，通过TLR4刺激全身炎症反应。它被特别用作研究

脓毒症介导的AKI的实验模型。另一方面，LPS诱导的脓毒

症是研究脓毒症及脓毒症介导AKI的最简单的实验模型。这

个模型包括腹腔或静脉注射纯化的LPSo细菌产物与TLR4相

互作用诱导无菌性炎症，模拟脓毒症的过度炎症状态。

随后，在体外研究中，细胞被LPS处理以建立实验模型。

由于上述模型存在一些不足，Gonnert等人通过将人粪便转

移到大鼠体内，建立了一种新的盲肠液诱导的脓毒症模型,

该模型目前用于大鼠和小鼠。将未经处理的盲肠内容物注入

啮齿类动物腹腔，引起混合菌败血症。使用该模型可以控制

脓毒症的严重程度，且具有更高的一致性。细菌直接给药模

型通常在大型哺乳动物（猪和羊）和斑马鱼中开发，包括将革

兰阴性和革兰阳性活菌株（静脉内、腹腔内、皮下或直接进

入器官）直接给药到动物体内。同样，细菌植入模型大多在

哺乳动物（主要是小鼠）中开发，其中将细菌浸染的材料（如

纤维蛋白凝块）植入所需的位置（腹腔内、血管内），以诱发

疾病。

黄酮类化合物和其他酚类化合物是保护脓毒症介导AK1

的主要生物活性成分。皂甘、环烯醒祐葡萄糖甘、惠;醍类和

三菇类化合物也在生物活性成分中。随后，大蒜提取物及其

有效成分s-烯丙基半胱氨酸也显示出保护作用。该植物成

分的活性是通过减轻氧化应激、肾毒性和优化异常活跃的炎

症反应来介导的.这是通过下调血尿素氮、肌酎、白蛋白、

IL-IB、IL-6,TNF-a、NF-KB、MPO活性、内质网应激、

PPAR-Y、NF-KB等参与脓毒症介导的AKI进展的因素，上

调SOD.CAT等抗氧化酶等参与疾病保护的部分来实现的，

如图2所示。NF-KB.PPAR-v、JAK2/STAT3.TLR4-NF-KB、

SirtKp53、Nrf2和TXNIP/NLRP3通路已被用于利用植物成

分对抗脓毒症介导的肾功能障碍。

遗憾的是，现在评价最有效的化合物还为时过早，因为

仍需要详细的比较随访研究。图4描述了作为脓毒症介导的

AKI治疗药物的植物生物活性化合物的化学结构。

7.肠道生态失调和肾功能障碍：植物益生元和益生菌的

保护作用

数项研究表明，CKD患者和动物模型存在肠道菌群失调

（肠道微生物群的改变）。超过100万亿微生物栖息在人体肠

道，内毒素血症前肠源性尿毒症毒素的聚集与CKD患者的肠

道生态失调和肠屏障功能下降有关。CKD的发生和发展受到

肠道菌群失调或尿毒症毒素积聚的影响。CKD患者细菌代谢

产生的TMA0与病死率增加相关。随后，Hu等在CKD患者的

粪便样本中发现，致病菌菌株数量比产丁酸盐的菌株数量增

加。肠道菌群的改变与CKD的严重程度相关。在这种情况下，

益生元、益生菌而合生元（益生菌联合益生元）可能在保持代

谢平衡的肠道微生物群和阻止CKD进展和尿毒症相关问题方

面具有治疗作用。益生元是一类滋养肠道微生物群的营养素

（不可消化的膳食成分）。它们的分解产物短链脂肪酸（SCFAs）

随后被释放到血液中，并影响胃肠道和其他远端器官。半乳

糖和低聚果糖是两个重要的益生元亚群，对人体健康有积极

影响°给予肠道微生物来源的SCFAs减轻了通过增强自噬介

导的肾损伤，减轻了炎症和氧化应激。Meijers等发现口服

对菊粉可降低血液透析患者硫酸哼I味酚和对甲酚的血清浓

度。益生菌是活微生物，当摄入足够量时，可通过调节肠道

菌群改善健康。唾液乳杆菌BP121通过降低炎症和尿毒症毒

素减轻顺箱引起的肾损伤。合生元通过调节CKD患者的粪便

微生物群降低血清硫酸对甲酚与CKD不同，很少有研究探讨

AKI患者的肾-