阿尔茨海默病诊疗指南（2024修订版）

阿尔茨海默病诊疗指南（2024修订版）1流行病学与危险因素分层1.1流行病学阿尔茨海默病（Alzheimer'sdisease,AD）是一种起病隐匿的进行性发展的神经退行性疾病，是老年期痴呆最常见的病因，占所有老年期痴呆的60%~80%。截至2023年，中国现有AD患者约1100万，65岁及以上人群患病率为5.56%，75~84岁患病率升至15.4%，85岁及以上人群患病率达31.1%，随着人口老龄化进程加快，中国每年新发AD患者约100万，疾病负担居全球首位。1.2危险因素AD的发病是遗传与环境因素共同作用的结果，可分为不可干预与可干预两类：（1）不可干预危险因素：①年龄：是AD最强的危险因素，发病风险随年龄增加呈指数增长，每增龄5岁，AD患病率升高约1倍；②遗传：家族性常染色体显性遗传AD占所有AD的不到5%，致病突变主要位于APP、PSEN1、PSEN2基因，携带者绝大多数会在65岁前发病；散发性AD占95%以上，APOEε4是最主要的遗传易感基因，人群中约15%~20%携带1个APOEε4等位基因，不到1%为纯合子，携带1个等位基因者AD发病风险升高3~4倍，纯合子者风险升高8~12倍，且发病年龄提前10~15年；③性别：女性AD患病率约为男性的1.5~2倍，除寿命因素外，雌激素水平变化可能参与发病。（2）可干预危险因素：2023年《柳叶刀》AD预防工作组更新提出，覆盖全生命周期的12项可干预危险因素，可解释全球约40%的AD发病，即理论上近四成AD可通过危险因素干预预防。具体包括：①早年（<18岁）：低教育水平；②中年（45~65岁）：高血压、肥胖、听力损失、脑外伤、酒精滥用；③晚年（>65岁）：吸烟、抑郁、糖尿病、缺乏体力活动、社会隔离、空气污染。1.3风险分层基于危险因素与临床状态，将人群分为三类风险层级，用于指导筛查与预防：（1）低危：无不可干预高危因素，可干预危险因素≤1个，认知功能正常；（2）中危：存在1~2个可干预危险因素，或携带1个APOEε4等位基因，存在主观认知下降（SCD）；（3）高危：≥3个可干预危险因素，或APOEε4纯合子，有AD阳性家族史，符合轻度认知障碍（MCI）诊断标准。2筛查与评估2.1筛查目标人群（1）年龄≥65岁的社区人群，建议每年常规进行认知筛查；（2）年龄<65岁，存在SCD、AD家族史、脑血管病危险因素、脑外伤史者，推荐每1~2年筛查1次；（3）自觉或家属发现存在记忆力下降、日常生活能力减退、性格行为改变者，立即进行筛查评估。2.2筛查与评估工具分为一级初筛（基层适用）与二级评估（医疗机构适用）两类：（1）一级初筛：①AD8量表：由知情者填写，总分0~8分，≥2分高度提示认知异常，敏感度84%，特异度80%，耗时<5分钟，适合大规模人群初筛；②简易精神状态检查（MMSE）：耗时5~10分钟，分界值：文盲≤17分、小学文化≤20分、中学及以上文化≤24分，提示认知功能异常；③蒙特利尔认知评估（MoCA）：对MCI的敏感度优于MMSE，分界值：文盲≤13分、小学≤19分、中学及以上≤24分，耗时10~15分钟，适合初筛异常后的进一步评估。（2）二级评估：①神经心理评估：需覆盖核心认知领域：情景记忆采用Rey听觉言语学习测验，执行功能采用Stroop色词测验、数字广度测验，语言功能采用波士顿命名测验、词语流畅性测验，视空间能力采用线段划消测验、积木测验，社会认知采用面部表情识别测验；②功能评估：采用日常生活能力量表（ADL）评估基本日常生活能力，工具性日常生活能力量表（IADL）评估复杂日常功能，明确功能受损程度；③精神行为评估：采用神经精神问卷（NPI）评估妄想、幻觉、激越、抑郁等精神行为症状的严重程度。2.3生物标志物与影像评估指征符合以下情况者需完善生物标志物与影像学检查：①初筛发现认知异常，需要明确病因诊断；②拟进行疾病修正治疗（DMT）的患者，治疗前必须确认AD病理状态；③有AD家族史的高危人群，早期筛查AD病理改变。具体评估价值如下：（1）外周血生物标志物：2024年已常规应用于临床，其中磷酸化tau217（p-tau217）对AD病理的诊断效能最高，区分AD与其他神经退行性疾病的曲线下面积（AUC）可达0.85~0.95，对无症状AD病理阶段的检出率达80%以上，且检测方便、创伤小，可作为AD筛查诊断的首选生物标志物。（2）脑脊液生物标志物：是AD诊断的金标准之一，典型AD表现为脑脊液Aβ42水平降低、p-tau水平升高，Aβ42/40比值可进一步提高诊断准确性。（3）影像学检查：①结构磁共振成像（MRI）：AD典型表现为双侧海马、内嗅皮层萎缩，采用Scheltens视觉评分或定量海马体积测量可提高诊断敏感度，治疗前需完善基线MRI评估ARIA风险；②淀粉样蛋白PET显像：可直观显示脑内淀粉样蛋白负荷，判断是否存在AD病理，诊断准确性接近脑脊液检查；③tauPET显像：可显示tau蛋白在脑内的沉积分布，辅助AD分期与鉴别诊断；④FDG-PET：显示双侧顶颞叶葡萄糖代谢降低，支持AD诊断。3诊断与鉴别诊断3.1AD病理与临床分期本指南采用2018年NIA-AA提出的AD生物学诊断框架，即AT(N)分类系统：A（淀粉样蛋白病变）分为A0（阴性）、A1（阳性）；T（tau蛋白病变）分为T0（阴性）、T1（阳性）；N（神经元损伤）分为N0（阴性）、N1（阳性）。根据分类将AD分为三个生物学阶段：（1）AD临床前阶段：A+T-N±，无明显临床症状，仅存在AD病理改变；（2）AD所致轻度认知障碍阶段：A+T+N±，存在轻度认知损害，日常生活能力基本保留；（3）AD痴呆阶段：A+T+N+，认知损害影响日常生活能力，符合痴呆诊断标准。3.2诊断标准（1）AD源性轻度认知障碍（MCI）：①患者本人或知情者报告近1~2年内出现渐进性认知功能下降；②客观神经心理检查证实存在1个或多个认知领域损害，认知评分较同龄正常人群降低1.5倍标准差以上；③总体认知功能未达到痴呆标准，工具性日常生活能力可轻度受损，基本日常生活能力正常；④生物标志物证实存在AD病理改变（A+T+），无生物标志物者结合临床、影像排除其他病因，可诊断为可能AD源性MCI。（2）轻中度AD痴呆：①隐袭起病，缓慢进展，病程≥6个月，呈进行性加重的认知功能下降；②存在至少2个认知领域的损害，核心表现为早期情景记忆损害，可伴随执行功能、语言、视空间、社会认知损害；③认知损害导致日常生活能力受损，影响患者的社会或职业功能；④生物标志物符合AD病理改变（A+T+），无生物标志物者可诊断为很可能AD痴呆。（3）重度AD痴呆：符合AD痴呆诊断，认知功能严重减退，基本日常生活能力完全依赖照料者，常出现吞咽困难、大小便失禁等并发症。（4）家族性AD：连续两代以上家族成员患病，至少2个一级亲属确诊AD，起病年龄<65岁，检出APP、PSEN1、PSEN2致病突变即可确诊。3.3鉴别诊断（1）血管性认知障碍：多有明确卒中病史，认知损害呈阶梯样进展，可伴局灶神经功能缺损体征，头颅MRI显示多发脑梗死、关键部位梗死或广泛脑白质病变，AD生物标志物阴性，可与AD鉴别。（2）路易体痴呆：核心表现为波动性认知障碍、反复发作的视幻觉、自发性帕金森综合征三联征，认知损害早期以注意力、执行功能、视空间能力损害为主，记忆损害出现较晚，多巴胺转运体PET显像显示纹状体摄取降低，AD生物标志物多为阴性。（3）额颞叶痴呆：早期以人格改变、行为异常或原发性进行性失语为核心表现，记忆损害出现较晚，头颅MRI显示不对称性额颞叶萎缩，AD生物标志物阴性。（4）抑郁性假性痴呆：多急性起病，抑郁症状先于认知损害出现，认知损害以主观主诉为主，客观检查损害程度较轻，抗抑郁治疗后认知功能可恢复，AD生物标志物阴性；部分AD患者可合并抑郁，需结合生物标志物明确诊断。4治疗4.1疾病修正治疗（DMT）抗淀粉样蛋白单克隆抗体是目前唯一获批的AD疾病修正治疗药物，本指南推荐仑卡奈单抗为早中期AD首选DMT药物，证据等级A级。（1）适应症：轻中度AD痴呆、AD源性MCI，且经生物标志物证实存在AD淀粉样蛋白病理改变（A+）的患者。（2）用法用量：推荐剂量为10mg/kg，静脉滴注，每2周给药1次，体重＞100kg者最大给药剂量不超过1000mg。给药前需完善基线头颅MRI排除禁忌，用药期间每3个月复查头颅MRI监测不良反应。（3）不良反应与处理：最常见不良反应为淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA），总体发生率约9.3%，多数为无症状性，其中ARIA-E（脑水肿/脑实质渗出）发生率约3.5%，ARIA-H（脑微出血/脑出血）发生率约7.0%；APOEε4携带者ARIA发生率显著升高，纯合子携带者ARIA发生率可达30%以上。处理原则：无症状轻度ARIA可继续用药，每2周复查MRI监测变化；中重度症状性ARIA需暂停用药，待症状缓解、影像学好转后可考虑恢复给药，反复发作者永久停药。其他常见不良反应包括输液反应、头痛，多为轻度，对症处理即可缓解。（4）禁忌症：基线头颅MRI显示＞10个脑微出血灶，既往有症状性脑出血未控制，严重未控制高血压（收缩压＞160mmHg），凝血功能障碍，正在接受大剂量抗凝治疗且出血风险高者，禁用DMT药物。4.2对症治疗（1）认知症状对症治疗：①胆碱酯酶抑制剂（ChEI）：推荐用于轻中重度AD，多奈哌齐：初始剂量5mg口服每日1次，4周后加至10mg每日1次，最大推荐剂量10mg/d，轻中度肝肾功能不全患者无需调整剂量；卡巴拉汀透皮贴剂：初始剂量4.5mg/24h每日1次，4周后加至9mg/24h每日1次，适合不能耐受口服胃肠道不良反应的患者；加兰他敏：初始剂量4mg口服每日2次，4周后加至8mg每日2次，最大剂量16mg/d。②NMDA受体拮抗剂：美金刚推荐用于中重度AD，起始剂量5mg口服每日1次，每周递增5mg，至10mg每日1次，最大剂量20mg/d；也可使用多奈哌齐美金刚复方制剂，提高用药依从性。（2）精神行为症状（BPSD）治疗：AD病程中BPSD发生率可达70%~90%，治疗原则为首选非药物干预，非药物干预无效时再给予药物治疗，用药遵循最小有效剂量、最短疗程的原则。①抑郁焦虑：首选选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI），推荐西酞普兰10~20mg/d、舍曲林50~100mg/d，避免使用三环类抗抑郁药，其抗胆碱能不良反应可加重认知损害。②激越、精神病性症状：非药物干预无效时可短期使用低剂量非典型抗精神病药，推荐利培酮0.5~2mg/d、喹硫平12.5~200mg/d，需告知患者及家属该类药物增加老年痴呆患者全因死亡率的风险，症状控制后4~6周逐渐停药，不建议长期维持。③睡眠障碍：首选睡眠卫生教育等非药物干预，无效者可给予低剂量非苯二氮䓬类催眠药，如唑吡坦5~10mg睡前服、右佐匹克隆1.5~3mg睡前服，避免使用长效苯二氮䓬类药物，减少跌倒、认知损害风险。4.3非药物治疗非药物治疗是AD全程管理的重要组成部分，可改善认知功能、提高生活质量、减轻照顾负担：①认知干预：推荐轻中度AD患者每周进行至少2次，每次30~60分钟的认知训练，包括记忆力训练、执行功能训练等，可延缓认知下降速度；②运动干预：推荐每周完成至少150分钟中等强度有氧运动，如快走、太极拳、慢跑等，可改善平衡功能，减少跌倒风险，对于活动受限的患者，可进行坐位活动、被动运动；③营养干预：推荐采用地中海饮食模式，增加新鲜蔬果、全谷物、鱼类、坚果摄入，减少红肉、饱和脂肪酸摄入，营养不良患者每日补充1.2~1.5g/kg蛋白质，同型半胱氨酸升高者补充叶酸与维生素B12；④社会心理干预：鼓励患者保持社交活动，参与力所能及的活动，对存在情绪障碍的患者给予支持性心理治疗；⑤照顾者支持：对照顾者进行疾病知识、护理技能培训，提供心理支持，降低照顾者倦怠发生率。4.4合并症管理AD患者常合并多种慢性疾病，积极控制合并症可延缓认知下降：高血压患者推荐将血压控制在130/80mmHg以下，优先选择长效降压药；糖尿病患者推荐糖化血红蛋白控制在7.0%以下，避免低血糖；高脂血症患者推荐将LDL-C控制在1.8mmol/L以下，规范使用他汀类药物；脑血管病患者需规范二级预防，预防卒中复发。5长期管理与随访推行分级管理模式：基层医疗卫生机构负责社区人群认知筛查、患者登记建档、长期随访、用药依从性管理；二级及以上医院负责AD的诊断、治疗方案制定、不良反应处理、疗效评估。随访频率：AD临床前阶段、AD源性MCI，每3~6个月随访1次；轻度AD痴呆每3~6个月随访1次，中重度AD痴呆每1~3个月随访1次；接受DMT治疗的患者，每3个月随访1次，同时复查头颅MRI监测ARIA。随访内容：包括认知功能评估、日常生活能力评估、精神行为症状评估、药物依从性与不良反应评估、合并症控制情况评估，根据评估结果调整治疗方案。终末期管理：终末期AD患者核心治疗目标是提高生存质量、减轻痛苦，最常见的死亡原因是肺部感染，需加强护理，定期翻身拍背，维持营养支持，出现感染及时给予抗感染治疗，对晚期患者给予姑息治疗和安宁