高尿酸血症和痛风诊疗指南2024

高尿酸血症和痛风诊疗指南2024一、定义与流行病学高尿酸血症（HUA）定义为：正常嘌呤饮食状态下，非同日2次空腹血尿酸水平，男性≥420μmol/L（7mg/dl），女性≥360μmol/L（6mg/dl）。无论男女，血尿酸饱和度阈值约为420μmol/L，超过该值尿酸盐结晶即可析出沉积于关节、软组织、肾脏等部位，因此临床将该阈值作为诊断基准。痛风是持续HUA基础上，尿酸盐结晶沉积引发的晶体相关性关节病，临床特征为反复发作的急性关节炎、痛风石形成，严重者可出现关节破坏、肾功能损伤，常合并代谢性疾病（肥胖、高血压、2型糖尿病、血脂异常）和心血管疾病，是影响全人群健康的慢性全身性疾病。根据2023年《中国居民营养与慢性病状况报告》最新数据，我国HUA患病率达16.8%，患病人数超过1.8亿；痛风患病率达3.2%，患病人数超过4000万，患病率较10年前分别升高45.2%和112.1%，发病年龄呈显著年轻化趋势，18-30岁人群HUA患病率已达13.1%，40岁以下痛风患者占比超45%。我国HUA发病存在地域差异，沿海地区患病率（19.7%）高于内陆地区（14.4%），城市地区患病率（18.3%）高于农村地区（14.0%），男性患病率（21.4%）显著高于女性（8.4%），绝经后女性患病率升至12.2%，接近中青年男性水平。二、病因与发病机制（一）尿酸代谢与HUA分型正常人体内尿酸池约为1200mg，每日生成约750mg，排出约500-1000mg，其中70%经肾脏排泄，30%经肠道胆道排泄，尿酸生成与排泄动态平衡维持血尿酸在正常范围。HUA根据发病机制分为两类：1.尿酸排泄减少型：占原发性HUA的75%-90%，主要病因包括肾小球滤过率下降、肾小管重吸收增加、肾小管分泌减少，多见于慢性肾脏病、高血压肾损害、利尿剂使用人群。2.尿酸生成增多型：占原发性HUA的10%-25%，主要因嘌呤代谢酶缺陷（如磷酸核糖焦磷酸合成酶活性增加、次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺乏）、高嘌呤饮食、剧烈运动、细胞增殖加快（如溶血性贫血、多发性骨髓瘤）导致。约10%的HUA最终进展为痛风，进展风险与血尿酸水平、HUA持续时间正相关：血尿酸≥540μmol/L者10年内痛风发生率达30.5%，血尿酸<420μmol/L者10年发生率仅为0.6%。（二）痛风发病机制当血尿酸持续高于饱和阈值，尿酸盐结晶可沉积于关节滑膜、软骨、骨质等组织，被单核-巨噬细胞吞噬后激活NLRP3炎症小体，释放IL-1β、IL-6、TNF-α等促炎细胞因子，引发急性炎症反应，导致关节红肿热痛；若血尿酸长期不达标，反复炎症发作可导致慢性痛风性关节炎，形成痛风石，逐步出现关节骨质破坏、功能障碍；尿酸盐结晶沉积于肾间质可引起慢性间质性肾炎，沉积于尿路可形成尿酸性肾结石，严重者可进展为终末期肾病。除血尿酸水平外，寒冷、局部关节损伤、酗酒、暴饮暴食、手术、感染、脱水、突然停用降尿酸药物是痛风急性发作的常见诱因。三、诊断与鉴别诊断（一）诊断流程1.HUA诊断：采集患者嘌呤饮食史、用药史（利尿剂、阿司匹林、烟酸、糖皮质激素、免疫抑制剂等影响尿酸代谢药物）、家族史，检测非同日2次空腹血尿酸，符合诊断标准即可确诊；检测24小时尿尿酸排泄率，结合肌酐清除率计算尿酸排泄分数（FEUA），FEUA<7%为尿酸排泄减少型，FEUA≥12%为尿酸生成增多型，介于两者之间为混合型，指导分型选药。2.痛风诊断：目前推荐采用2015年美国风湿病学会（ACR）/欧洲抗风湿病联盟（EULAR）联合发布的痛风分类标准，该标准灵敏度88%、特异度92%，具体评分：准入标准：至少发作1次关节/滑囊肿胀、疼痛、压痛，即符合准入；临床证据：①受累关节：踝关节/足中段（1分）、第一跖趾关节（2分）；②发作特征：1次典型发作（疼痛24小时内达峰、关节红肿剧痛、无法行走，1分）、2次及以上典型发作（2分）；③痛风石：存在（4分）；④实验室检查：血尿酸≥360μmol/L（1分）、≥420μmol/L（2分）、≥480μmol/L（3分）、≥540μmol/L（4分）；⑤关节液/痛风石穿刺：发现负性双折光尿酸盐结晶（-2分，明确诊断）；⑥影像学：双能CT发现尿酸盐沉积（2分）、X线发现痛风特异性骨侵蚀（2分）；总分≥8分即可诊断痛风，该标准将影像学和晶体检查纳入核心，可实现早期诊断，减少误诊。（二）鉴别诊断1.急性痛风性关节炎需鉴别：蜂窝织炎：多为单软组织感染，全身发热、血白细胞升高明显，关节痛不显著，血尿酸多正常；化脓性关节炎：关节腔穿刺为脓性液，细菌培养阳性，无尿酸结晶，血尿酸正常；假性痛风：为焦磷酸钙沉积病，多见于膝关节，好发于老年人群，血尿酸正常，X线可见关节软骨钙化，关节液可见弱阳性双折光焦磷酸钙结晶；反应性关节炎：发病前1-4周有肠道/泌尿道感染史，血尿酸正常，HLA-B27多阳性，非对称性下肢大关节受累，可伴结膜炎、尿道炎。2.慢性痛风性关节炎需鉴别：类风湿关节炎：多为对称性近端指间关节、掌指关节受累，类风湿因子、抗CCP抗体阳性，血尿酸正常，X线为骨质疏松、对称性关节间隙狭窄，无穿凿样骨破坏；骨关节炎：多见于老年负重关节，血尿酸正常，影像学为骨质增生，无尿酸盐沉积。四、治疗（一）治疗原则与目标所有痛风患者均需要长期降尿酸治疗，HUA患者根据合并症情况分层决定是否启动降尿酸治疗，治疗核心目标为：一般痛风患者：血尿酸<360μmol/L；严重痛风（痛风石、慢性痛风性关节炎、频发痛风发作<每年2次）、合并慢性肾脏病、高血压、糖尿病、心血管疾病的患者：血尿酸<300μmol/L；不建议血尿酸长期低于180μmol/L，目前研究提示血尿酸长期过低可能增加神经系统疾病风险。（二）生活方式干预生活方式干预是HUA和痛风治疗的基础，需长期坚持，具体要求：1.饮食干预：严格限制高嘌呤食物摄入，高嘌呤食物指每100g含嘌呤150-1000mg的食物，包括动物内脏（肝、肾、脑）、海鲜（沙丁鱼、凤尾鱼、贝类）、浓肉汤、火锅汤；限制中嘌呤食物摄入，每100g含嘌呤25-150mg，包括牛肉、羊肉、猪肉、淡水鱼、虾、腰果、花生、豆类，急性发作期禁用，缓解期每日摄入量不超过100g；鼓励摄入低嘌呤食物（每100g嘌呤<25mg），包括全谷物、浅色蔬菜、牛奶、鸡蛋、低糖水果；减少含果糖食物摄入，尤其是添加果糖的奶茶、碳酸饮料、蛋糕，果糖可促进尿酸生成，研究提示每日摄入1份含糖饮料HUA风险升高23%，痛风风险升高35%；推荐每日饮水2000ml以上，心肾功能正常者可增加至2500ml，以白开水、淡茶水、矿泉水为主，避免含糖饮料。2.体重管理：超重/肥胖患者需循序渐进减重，推荐将体重指数（BMI）控制在18.5-23.9kg/m²，减重速度控制在每周0.5-1kg，避免快速减重导致酮体生成增加，抑制尿酸排泄诱发痛风；3.运动干预：鼓励规律进行中等强度有氧运动，每周≥150分钟，包括快走、慢跑、游泳、骑自行车，避免剧烈运动和长时间关节受凉，剧烈运动可导致乳酸生成增加，抑制尿酸排泄，同时可诱发关节损伤；4.戒烟限酒：严格戒烟，包括避免二手烟；完全禁饮啤酒、白酒，研究提示每日摄入15g酒精HUA风险升高15%，痛风风险升高27%，红酒也不推荐，即使少量摄入也会升高血尿酸。（三）HUA分层治疗策略1.起始降尿酸治疗指征：痛风发作≥1次，或HUA合并痛风石、慢性关节损害、肾结石、慢性肾脏病（CKD）≥2期，无论血尿酸高低均需启动降尿酸治疗；无痛风发作的HUA：若合并下列任一情况，血尿酸≥480μmol/L需启动降尿酸治疗：肥胖、高血压、糖尿病、血脂异常、冠心病、脑卒中、心功能不全、CKD≥2期、尿酸性肾结石；无上述合并症者，血尿酸≥540μmol/L启动降尿酸治疗；2.不推荐药物降尿酸的情况：无合并症、血尿酸<540μmol/L的无症状HUA，先进行3-6个月生活方式干预，根据干预效果调整方案。（四）降尿酸药物治疗目前临床降尿酸药物分为三类：抑制尿酸生成药、促进尿酸排泄药、尿酸氧化酶，根据HUA分型、合并症、肝肾功能选择用药。1.抑制尿酸生成药别嘌醇：通过抑制黄嘌呤氧化酶减少尿酸生成，适用于尿酸生成增多型、尿酸排泄正常型HUA，起始剂量100mg/d，每2-4周递增100mg，最大剂量600mg/d，肾功能不全患者需减量：eGFR30-60ml/min/1.73m²最大剂量200mg/d，eGFR<30ml/min慎用。该药严重不良反应为超敏反应，可出现重症剥脱性皮炎、致死性肝肾功能损伤，发生风险与HLA-B*5801基因阳性高度相关，我国汉族人群HLA-B*5801阳性率约为10%-12%，因此用药前必须常规检测HLA-B*5801基因，阳性者禁用。非布司他：新型选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，降尿酸强度优于别嘌醇，适用于所有类型HUA，尤其适用于肾功能不全（eGFR≥30ml/min无需减量）、别嘌醇过敏或基因阳性患者，起始剂量20-40mg/d，2-4周后血尿酸不达标者递增至80mg/d，最大剂量80mg/d，轻度肝肾功能不全无需调整剂量。2019年FDA发布心血管风险警告，建议合并严重心血管疾病（不稳定心绞痛、近期心梗、心衰）患者优先选择其他药物，用药期间监测肝功能，若谷丙转氨酶超过3倍正常值上限需停药查找原因。大型临床研究显示，非布司他不增加无基础心血管疾病患者的心血管事件风险，可安全用于该人群。2.促进尿酸排泄药苯溴马隆：通过抑制肾小管尿酸转运体1（URAT1）减少尿酸重吸收，增加尿酸排泄，适用于尿酸排泄减少型HUA，eGFR≥20ml/min即可使用，起始剂量25mg/d，递增至50-100mg/d，每日一次服用。该药降尿酸起效快，不良反应轻，主要不良反应为肝损伤，建议用药期间监测肝功能，重度肝功能不全者禁用；用药期间需每日饮水≥2500ml，同时碱化尿液，避免尿酸盐结晶沉积形成肾结石。禁忌症：尿酸性肾结石、重度肾功能不全（eGFR<20ml/min）。丙磺舒：既往常用促进尿酸排泄药，因不良反应较多，目前仅用于苯溴马隆不耐受患者，起始剂量0.25g每日2次，最大剂量2g/d，对磺胺过敏者禁用，需碱化尿液监测肾功能。新型促进尿酸排泄药：lesinurad（来辛雷德），为URAT1抑制剂，目前国内尚未上市，主要用于单药治疗不达标的难治性痛风，需与黄嘌呤氧化酶抑制剂联合使用。3.尿酸氧化酶：重组人尿酸氧化酶（普瑞凯希），可将尿酸分解为可溶性的尿囊素排出体外，降尿酸强度极强，主要用于难治性痛风、大量痛风石、传统降尿酸药物无效或不耐受的患者，常规剂量为8mg每2周静脉输注1次，不良反应主要为过敏反应、溶血，G6PD缺乏者禁用。（五）碱化尿液治疗碱化尿液适用于尿酸排泄减少型HUA、服用促尿酸排泄药、尿酸性肾结石患者，目标为晨尿pH值维持在6.2-6.9，该范围可显著增加尿酸溶解度，减少结晶沉积；不建议pH值超过7.0，否则易形成草酸钙结石。常用药物：碳酸氢钠：0.5-1.0g每日3次口服，可快速碱化尿液，不良反应为腹胀、血压升高，高血压、心衰患者慎用；枸橼酸钾/枸橼酸钠：常用枸橼酸氢钾钠，2.5g每日3次口服，碱化尿液平稳，不易引发钠潴留，同时可溶解尿酸性结石，是首选碱化尿液药物，肾功能不全患者使用需监测血钾。（六）痛风急性发作期治疗急性发作期治疗原则：快速控制炎症，减轻疼痛，发作后24小时内启动抗炎治疗，治疗越早效果越好；发作期间不启动新的降尿酸治疗，既往已经规律服用降尿酸药物者无需停药，避免血尿酸波动加重炎症。1.非甾体抗炎药（NSAIDs）：是急性发作首选一线药物，常用药物：依托考昔120mg每日1次，塞来昔布200mg每日2次，双氯芬酸钠50mg每日2次，疗程至疼痛缓解后停药，一般疗程3-7天。不良反应：胃肠道刺激、血压升高、肾功能损伤，活动性消化性溃疡、严重肾功能不全禁用，合并胃肠道疾病高危人群建议加用胃黏膜保护剂，避免同时使用两种NSAIDs。2.秋水仙碱：是传统一线药物，小剂量方案疗效与大剂量相当，不良反应显著减少，推荐用法：发作12小时内启动，首剂1mg，1小时后服用0.5mg，12小时后改为0.5mg每日1-3次，维持至炎症缓解停药。不良反应：恶心、呕吐、腹泻，eGFR<30ml/min禁用，避免与P-gp抑制剂（如红霉素、克拉霉素）联合使用。3.糖皮质激素：用于NSAIDs和秋水仙碱不耐受、肾功能不全、禁忌使用前两类药物的患者，推荐用法：泼尼松30-40mg每日一次口服，疗程3-5天逐渐减量停药；或复方倍他米松1ml深部肌肉注射一次，多数患者24小时内缓解，单关节发作可关节腔注射，减少全身不良反应。4.新型抗炎药物：IL-1受体拮抗剂（阿那白滞素），用于常规抗炎治疗无效的难治性急性痛风发作，国内尚未广泛应用。（七）降尿酸治疗的围治疗期管理降尿酸治疗初期，因血尿酸波动，约30%-50%患者会出现痛风发作，属于正常现象，需常规预防发作：推荐在降尿酸治疗启动前3个月，口服小剂量秋水仙碱0.5mg每日1-2次，预防发作有效率达70%以上；秋水仙碱不耐受者，可予小剂量NSAIDs或小剂量糖皮质激素预防，预防疗程至少6个月，对于已经存在痛风石、慢性关节炎的患者，预防疗程延长至血尿酸达标后6个月。每2-4周监测一次血尿酸，根据血尿酸水平调整降尿酸药物剂量，血尿酸达标后可每3-6个月监测一次，同时监测肝肾功能、血压、血糖、血脂，评估药物不良反应和合并症控制情况。（八）难治性痛风与特殊人群治疗1.难治性痛风：定义为血尿酸长期无法达标<360μmol/L、痛风每年急性发作≥2次、痛风石持续存在伴疼痛或功能障碍，治疗推荐：优先选择非布司他联合苯溴马隆联合降尿酸，仍不达标者使用尿酸氧化酶治疗，合并巨大痛风石影响关节功能或破溃不愈者，可手术剔除痛风石，矫正关节畸形。2.慢性肾脏病合并HUA/痛风：CKD1-3期：优先选择非布司他，eGFR≥30无需调整剂量；CKD4-5期未透析：慎用别嘌醇和苯溴马隆，小剂量非布司他仍可安全使用；透析患者：仅在痛风发作或有痛风石时降尿酸，选择非布司他无需调整剂量。3.利尿剂相关性HUA：优先调整降压方案，停用噻嗪类利尿剂，改为氯沙坦、氨氯地平类降压药，氯沙坦同时具有降尿酸作用，避免使用β受体阻滞剂大剂量、噻嗪类利