原发性肝癌诊疗指南(2024年版)

原发性肝癌诊疗指南(2024年版)一、流行病学与预防原发性肝癌是全球高发恶性肿瘤，我国是肝癌高发国家，据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）2020年全球癌症统计数据，我国原发性肝癌年新发约41万例，年死亡约39万例，发病和死亡人数均占全球一半左右，发病顺位居我国恶性肿瘤第4位，死亡顺位居第2位。我国肝癌的主要病因包括乙型肝炎病毒（HBV）感染、丙型肝炎病毒（HCV）感染、黄曲霉毒素暴露、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）/代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）、肝硬化等，其中HBV感染占我国肝癌病因的85%以上，近年来MAFLD相关肝癌发病率呈逐年上升趋势，年增长率达2.8%。（一）一级预防1.病因防控：对HBV感染者，符合抗病毒指征者需长期规范接受核苷（酸）类似物（NA）或干扰素治疗，规范抗病毒治疗可降低肝癌发病风险约50%；对HCV感染者，直接抗病毒药物（DAA）治疗可实现持续病毒学应答（SVR），清除HCV后可使肝癌发病风险降低70%以上。新生儿及高危人群需规范接种乙肝疫苗，我国实施新生儿乙肝疫苗计划免疫后，普通人群HBsAg阳性率已从1992年的9.75%降至2014年的2.64%，远期可显著降低人群肝癌发病率。2.危险因素防控：避免食用霉变食物，减少黄曲霉毒素暴露；戒酒或限制饮酒，控制体重、血糖、血脂，防治MAFLD；对肝硬化患者及时处理门脉高压等并发症，避免吃肝损药物。（二）二级预防对肝癌高危人群进行定期筛查，可实现早发现、早诊断、早治疗，显著降低肝癌死亡率。1.高危人群分层：极高危人群：肝硬化患者（HBV/HCV相关、酒精性、MAFLD相关）、慢性HBV感染合并肝癌家族史、已经确诊癌前病变（不典型增生结节）者，年肝癌发病率超过2%；高危人群：慢性HBV/HCV感染者、酒精性肝炎、MAFLD、自身免疫性肝病、其他原因肝硬化患者，年肝癌发病率为0.5%~2%；中危人群：慢性HBV携带者年龄>40岁、无肝硬化但有其他肝癌危险因素，年肝癌发病率0.2%~0.5%。2.筛查方案：极高危人群每6个月筛查1次，高危人群每6~12个月筛查1次，中危人群每12个月筛查1次。筛查项目包括血清甲胎蛋白（AFP）和肝脏超声检查（US）。对AFP升高（>20ng/ml）或超声发现肝内结节≥1cm者，需进一步行动态增强CT、多参数MRI或超声造影检查明确诊断；对影像学表现不典型者，可考虑肝穿刺活检或每2~3个月密切随访。有条件的中心可将甲胎蛋白异质体（AFP-L3）、异常凝血酶原（PIVKA-II）作为联合筛查指标，可提高早期肝癌检出率约10%~15%。二、诊断与分期（一）病理学诊断病理学诊断是原发性肝癌的确诊依据，分为肝细胞癌（HCC，占原发性肝癌的85%~90%）、肝内胆管细胞癌（iCCA，占10%~15%）、混合型肝细胞癌-胆管细胞癌（cHCC-CCA，<5%）三类，本指南主要针对肝细胞癌制定规范。组织学分级参考Edmondson-Steiner分级法，分为Ⅰ~Ⅳ级，分化程度与预后密切相关。免疫组化常规检测指标包括HepPar-1、arg-1、GS、GPC3用于HCC诊断，CK7、CK19用于iCCA鉴别诊断，Ki-67用于评估增殖活性。（二）临床诊断对于有肝硬化/慢性肝病背景的患者，结合影像学和血清学检查可临床诊断HCC，诊断符合率达90%以上：1.典型HCC影像学特征：动态增强CT/多参数MRI表现为“动脉期明显强化，门脉期和/或延迟期强化下降”的“快进快出”特征；超声造影表现为动脉期高增强，门脉期和延迟期低增强。2.诊断标准：肝内结节≤1cm，超声筛查发现后每3个月随访，若结节增大且符合典型影像学特征，即可诊断；肝内结节1~2cm，两种影像学检查均显示典型HCC特征，即可诊断；肝内结节>2cm，一种影像学检查显示典型HCC特征且AFP≥200ng/ml，即可诊断。对诊断不明确者需行肝穿刺活检。（三）分期分期是指导治疗方案选择和预后评估的核心依据，本指南推荐采用中国肝癌分期（CNLC），更符合我国肝癌患者的临床特征：1.CNLCⅠa期：单个肿瘤最大直径≤3cm，无血管侵犯、肝外转移，肝功能Child-PughA/B；2.CNLCⅠb期：单个肿瘤最大直径2~5cm，或2个肿瘤最大直径之和≤5cm，无血管侵犯、肝外转移，肝功能Child-PughA/B；3.CNLCⅡa期：2个肿瘤最大直径之和>5cm，或3个肿瘤，最大直径≤5cm，无血管侵犯、肝外转移，肝功能Child-PughA/B；4.CNLCⅡb期：肿瘤数目≥4个，任何肿瘤大小，无血管侵犯、肝外转移，肝功能Child-PughA/B；5.CNLCⅢa期：肿瘤合并血管侵犯（包括门静脉主干/分支、肝静脉主干、下腔静脉癌栓），无肝外转移，肝功能Child-PughA/B；6.CNLCⅢb期：任意肿瘤数目、大小，合并肝外转移（包括淋巴结、肺、骨、脑等远处转移），肝功能Child-PughA/B；7.CNLCⅣ期：肝功能Child-PughC级，任意肿瘤情况。三、治疗原发性肝癌治疗需遵循多学科综合诊疗（MDT）模式，根据肿瘤分期、肝功能状态、患者身体状况制定个体化方案。（一）外科治疗外科治疗（肝切除术和肝移植）是HCC获得根治的首选手段。1.肝切除术手术适应证：CNLCⅠa、Ⅰb、Ⅱa期患者，肝功能Child-PughA/B，残余肝体积足够：无肝硬化患者残余肝体积≥30%标准肝体积，合并肝硬化患者残余肝体积≥40%标准肝体积；对CNLCⅡb期肿瘤局限、无大血管侵犯，CNLCⅢa期仅合并门静脉分支癌栓且肿瘤局限者，可经MDT评估后选择手术切除。手术原则：根治性切除要求完整切除肿瘤，切缘距肿瘤边缘≥1cm，无血管侵犯，剩余肝脏结构功能完整；对多发肿瘤可采用解剖性肝切除联合局部切除，优先保证肿瘤根治性和残余肝功能。术后疗效：早期肝癌根治性切除术后5年生存率为40%~70%，小肝癌（≤5cm）术后5年生存率可达60%~80%。术后复发是影响生存的主要因素，术后5年复发率约60%~70%，推荐术后每2~3个月复查AFP、影像学检查，2年后每3~6个月复查。对术后复发高危患者（切缘阳性、微血管侵犯、多发肿瘤），可术后辅助经动脉化疗栓塞（TACE）、靶向治疗或免疫治疗降低复发风险，目前研究显示辅助靶向联合免疫治疗可降低术后复发风险约30%。2.肝移植适应证：符合米兰标准（单个肿瘤≤5cm，或2~3个肿瘤≤3cm，无大血管转移）的肝癌合并肝硬化肝功能失代偿（Child-PughB/C级）患者，肝移植术后5年生存率可达70%~80%；对超出米兰标准但符合杭州标准（肿瘤累计直径≤8cm，或肿瘤累计直径>8cm且AFP≤100ng/ml、组织学分级高分化/中分化），肝移植术后5年生存率仍可达60%以上，可作为中国人群的扩展适应证。优势：同时切除肿瘤和硬化肝脏，根治性更高，降低术后复发风险，对肝功能失代偿的早期肝癌患者，治疗结局优于肝切除。（二）局部消融治疗局部消融是小肝癌根治性治疗手段之一，具有创伤小、恢复快、可重复操作的优势，适合不能耐受手术的早期肝癌患者。常用消融方式包括微波消融（MWA）、射频消融（RFA），冷冻消融、无水乙醇注射可作为补充。适应证：CNLCⅠa期，单个肿瘤≤3cm，肿瘤距肝门部大血管、胆囊、胃肠道≥1cm，肝功能Child-PughA/B，消融后可获得根治效果；对单个肿瘤3~5cm，CNLCⅠb期患者，可选择消融联合TACE治疗，疗效接近手术切除；对术后复发小肝癌、肝移植等待期间的肿瘤控制，也可选择消融治疗。疗效：单个肿瘤≤3cm的HCC，消融术后5年生存率为50%~60%，与手术切除无显著差异，但局部复发率略高于手术切除，约10%~20%。（三）经动脉化疗栓塞（TACE）TACE是不能手术切除的中晚期肝癌的首选非手术治疗手段，分为常规TACE（cTACE）和药物洗脱微球TACE（DEB-TACE），DEB-TACE对大肝癌的局部控制效果优于cTACE。适应证：CNLCⅡb、Ⅲa期患者，肝功能Child-PughA/B，无明显门静脉主干完全性栓塞；对CNLCⅠb、Ⅱa期不能耐受手术切除者，也可选择TACE治疗；对可切除肝癌术前降期、术后复发的控制，TACE可作为辅助治疗。禁忌证：肝功能Child-PughC级，门静脉主干完全癌栓且侧支循环未建立，严重肝肾功能衰竭，活动性出血，全身情况差（ECOG评分≥3分）。治疗方案：推荐采用“按需TACE”模式，首次TACE后4~6周复查影像学和肝功能，根据肿瘤反应决定后续治疗，肿瘤完全缓解后每3个月随访，进展时再行TACE，避免过度治疗。TACE治疗中期肝癌中位生存期为18~36个月，TACE联合靶向免疫治疗可进一步延长生存，中位生存期可超过40个月。（四）放射治疗放射治疗包括外放疗和内放疗，技术进展显著提高了肝癌放疗的疗效，降低了放射性肝损伤发生率。外放疗：对CNLCⅢa期合并门静脉癌栓患者，立体定向放射治疗（SBRT）可使癌栓缓解率达40%~60%，联合靶向免疫治疗中位生存期可达15~20个月；对肝内寡转移、术后残灶/复发灶不能手术者，SBRT可获得根治性效果，3年生存率可达40%~50%；对肝外转移灶（骨转移、淋巴结转移、肺转移灶），放疗可缓解症状、延长生存。内放疗：经肝动脉注入钇-90微球的选择性内放疗，对不可切除的大肝癌、门静脉癌栓患者，局部控制效果优于TACE，适合肝功能较好的中晚期肝癌患者，中位生存期可达20~30个月；对放射性粒子植入，可用于局限的肝内病灶、淋巴结转移灶的局部治疗。（五）系统治疗系统治疗是晚期肝癌的核心治疗手段，近年来靶向治疗、免疫治疗的进展显著改善了晚期肝癌患者的生存。1.一线治疗CNLCⅢa、Ⅲb期，肝功能Child-PughA/B级，ECOG评分0~2分，首选一线方案：①阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A方案）：IMbrave150研究显示，对比索拉非尼，T+A方案可降低死亡风险34%，中位总生存期（OS）达到19.2个月，客观缓解率（ORR）达到30%，是目前晚期肝癌一线治疗的金标准，对HBV相关肝癌、肝功能较好患者获益更显著，需注意高血压、蛋白尿、出血等不良反应，门静脉高压食管胃底静脉曲张患者需慎用。②信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物（达攸同，双达方案）：ORIENT-32研究显示，对比索拉非尼，双达方案降低死亡风险43%，中位OS达到21.2个月，ORR达到25.6%，适合中国HBV相关肝癌人群，药物可及性更好。③仑伐替尼单药：REFLECT研究显示，仑伐替尼非劣效于索拉非尼，中位OS达到13.6个月，ORR达到24.1%，适合不适合接受免疫联合抗血管治疗的患者，对乙肝相关肝癌、肿瘤负荷大的患者疗效优于索拉非尼。④多纳非尼单药：ZGDH3研究显示，对比索拉非尼，多纳非尼可延长中位OS至12.1个月，降低死亡风险17%，适合中国人群的一线单药治疗。对肝功能Child-PughB级（评分7~9分）、身体状态较差的患者，可适当调整剂量，选择单药治疗。2.二线治疗一线治疗进展后，根据患者情况选择二线方案：①瑞戈非尼：RESORCE研究显示，索拉非尼进展后使用瑞戈非尼，中位OS达到10.6个月，较安慰剂延长2.8个月，是经典二线方案。②卡博替尼：CELESTIAL研究显示，一线进展后使用卡博替尼，中位OS达到10.2个月，较安慰剂延长2.2个月，对合并肝外转移、血管侵犯患者效果好。③雷莫芦单抗：对AFP≥400ng/ml的患者，一线进展后使用雷莫芦单抗，中位OS较安慰剂延长2.3个月，达到8.5个月。④免疫检查点抑制剂：帕博利珠单抗、纳武利尤单抗单药可用于一线进展后的二线治疗，ORR约15%~20%，中位OS约10~14个月；国产PD-1抑制剂如卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗，均证实二线治疗的疗效和安全性，可及性更高。3.术后辅助系统治疗对根治性切除/消融后，存在复发高危因素（微血管侵犯、切缘阳性、多发肿瘤、AFP未降至正常）的患者，推荐术后辅助靶向联合免疫治疗，可降低复发风险30%~40%，提高无瘤生存时间，目前已有多项高级别循证医学证据支持。（六）新兴治疗与转化治疗1.转化治疗：对初始不可切除的CNLCⅡb、Ⅲa期肝癌，通过TACE、放疗、靶向联合免疫治疗缩小肿瘤，降低分期后，使部分患者获得根治性切除的机会，目前转化切除率可达30%~50%，转化切除后患者5年生存率可达30%~40%，显著优于姑息治疗。2.免疫细胞治疗：对晚期肝癌，CAR-T细胞治疗、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）治疗目前处于临床研究阶段，初步结果显示对复发难治性肝癌有一定的抗肿瘤活性，可在临床研究中应用。3.肝癌疫苗：个性化新抗原疫苗联合免疫治疗目前处于临床试验阶段，有望成为术后辅助治疗新的选择。（七）最佳支持治疗对CNLCⅣ期、全身情况差不能耐受抗肿瘤治疗的患者，给予最佳支持治疗，目的是缓解症状、提高生活质量：包括保肝利胆治疗改善肝功能，抗病毒治疗持续抑制HBV/HCV