《中国临床肿瘤学会(csco)胃肠间质瘤诊疗指南》

《中国临床肿瘤学会(csco)胃肠间质瘤诊疗指南》一、指南制定背景与总则胃肠间质瘤（GastrointestinalStromalTumor，GIST）是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，起源于Cajal间质细胞或其前体细胞，驱动基因突变以KIT或PDGFRA活化突变最为常见，占所有病例的85%~90%，剩余10%~15%为野生型GIST，涉及SDH缺陷、BRAF突变、NF1相关等分子亚型。我国GIST年发病率约为1.28~2.10/10万，每年新发病例约2~3万，占胃肠道恶性肿瘤的1%~3%，可发生于全消化道，其中胃占60%~70%，小肠占20%~30%，结直肠占5%~10%，食管不足5%，另有少部分发生于胃肠道外（网膜、肠系膜、腹膜后等，称为胃肠道外GIST）。为规范我国GIST临床诊疗行为，提高诊疗同质化水平，改善患者生存预后，中国临床肿瘤学会（CSCO）胃肠间质瘤专家委员会基于循证医学证据、结合我国临床实践资源可及性，制定本指南。指南证据等级分为1A（高水平循证证据，获益明确，共识度高）、1B（高水平循证证据，获益明确，共识度较高）、2A（中等水平循证证据，获益较明确，共识度高）、2B（中等水平循证证据，获益较明确，共识度较高）、3（低水平循证证据，获益存在争议）五个层级，推荐等级分为Ⅰ级（优先推荐，证据充分，可及性好，效价比高）、Ⅱ级（次选推荐，证据较充分，获益明确，或在特定人群中适用性更高）、Ⅲ级（可选推荐，证据有限，或需在严格评估风险后使用）三个层级。本指南适用人群为所有疑似或确诊的GIST患者，诊疗过程需遵循多学科协作（MDT）原则，由胃肠外科、肿瘤内科、病理科、影像科、内镜科、核医学科等多学科医师共同制定个体化方案。二、诊断与分期（一）临床表现GIST临床表现与肿瘤部位、大小、生长方式密切相关，无特异性症状：1.早期肿瘤体积较小（＜2cm）时多无明显症状，常于内镜检查、影像学检查或其他手术中偶然发现；2.肿瘤进展后最常见症状为消化道出血，占就诊患者的30%~40%，表现为呕血、黑便或粪便隐血阳性，长期慢性出血可导致继发性贫血；3.肿瘤向腔内生长可引起吞咽困难（食管GIST）、腹痛、腹胀、排便习惯改变（肠道GIST），较大肿瘤可于腹部扪及肿块；4.肿瘤侵犯周围器官或发生穿孔时可出现急性腹痛、腹膜炎症状，约10%~15%患者首诊时已发生远处转移，转移部位以肝脏（60%~70%）、腹膜（40%~50%）最为常见，其次为肺、骨，淋巴结转移罕见（＜5%，多见于儿童型GIST、SDH缺陷型GIST）。（二）影像学诊断1.CT检查：Ⅰ级推荐，1A类证据。常规行腹部+盆腔增强CT，可明确肿瘤部位、大小、形态、密度、强化方式、与周围器官的关系，以及是否存在转移。GIST典型CT表现为边界清楚的软组织肿块，较小肿瘤多呈均匀强化，较大肿瘤可因出血、坏死、囊变出现不均匀强化，恶性征象包括肿瘤直径＞5cm、形态不规则、溃疡形成、侵犯周围组织、存在远处转移。2.MRI检查：Ⅰ级推荐，1B类证据。适用于评估直肠GIST与肛周括约肌的关系、判断肝脏转移瘤性质、鉴别腹膜后肿瘤来源，对软组织分辨率高于CT，可清晰显示肿瘤内部出血、黏液变等特征，DWI序列可辅助评估治疗后肿瘤活性。3.PET-CT检查：Ⅱ级推荐，2A类证据。不推荐作为常规检查，适用于：评估晚期GIST全身转移负荷、鉴别治疗后肿瘤残留/坏死与复发、判断小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗早期反应（治疗4~8周即可通过SUV值变化评估疗效，早于形态学改变）。4.超声内镜（EUS）检查：Ⅰ级推荐，1A类证据。是评估消化道黏膜下GIST的首选方法，可明确肿瘤起源层次（多起源于固有肌层）、大小、回声特征，GIST典型EUS表现为低回声、边界清晰、回声均匀的黏膜下肿物，若出现回声不均、边界不规则、溃疡、液化坏死等征象提示恶性潜能较高。EUS引导下细针穿刺活检（EUS-FNA）是术前获得病理诊断的重要手段，诊断准确率可达85%~90%。（三）病理诊断病理诊断是GIST确诊的金标准，诊断内容包括：1.形态学评估：GIST镜下分为梭形细胞型（70%）、上皮样细胞型（20%）、混合型（10%，梭形细胞与上皮样细胞混合存在），需与平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、神经鞘瘤、纤维瘤病等其他消化道间叶源性肿瘤鉴别。2.免疫组化检测：Ⅰ级推荐，1A类证据。常规检测CD117、DOG1、CD34、SDHB、Ki-67：CD117阳性率约95%，DOG1阳性率约98%，二者联合检测诊断GIST的敏感度和特异度均超过99%；CD34阳性率约70%~80%，辅助诊断价值；SDHB表达缺失提示SDH缺陷型GIST，需进一步行SDH基因测序；Ki-67增殖指数用于评估肿瘤增殖活性，辅助危险度分级。3.分子检测：Ⅰ级推荐，1A类证据。所有确诊GIST患者均需行KIT基因（外显子9、11、13、14、17、18）和PDGFRA基因（外显子12、14、18）检测，明确突变状态是指导TKI治疗、评估预后的核心依据：KIT外显子11突变最常见，占所有GIST的60%~65%，对伊马替尼治疗敏感；KIT外显子9突变占10%~15%，伊马替尼标准剂量（400mg/d）疗效有限，需加量至600~800mg/d获益更显著；PDGFRA外显子18D842V突变占5%~6%，对伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼均原发耐药，阿伐替尼为特异性治疗药物；对于KIT/PDGFRA野生型GIST，需进一步行SDH基因检测、BRAFV600E检测、NF1基因检测，明确亚型以指导治疗。（四）危险度分级原发可切除GIST术后复发风险评估采用改良NIH危险度分级标准，依据肿瘤部位、大小、核分裂象数、是否发生肿瘤破裂分为4个等级，是指导术后辅助治疗的核心依据：危险度分级肿瘤大小（cm）核分裂象数（/50HPF）肿瘤部位肿瘤破裂极低危≤2≤5任何部位无低危2~≤5≤5任何部位无中危≤56~10任何部位无5~≤10≤5胃无高危任何大小任何数量任何部位有＞10任何数量任何部位无任何大小＞10任何部位无＞5＞5任何部位无2~≤56~10非胃部位无5~≤10≤5非胃部位无GIST采用AJCC第8版TNM分期系统，仅适用于原发可切除、未接受术前TKI治疗的GIST，根据原发肿瘤（T）、区域淋巴结（N）、远处转移（M）、核分裂象分级（G）结合肿瘤部位进行分期，分为Ⅰ~Ⅳ期，其中Ⅳ期为存在远处转移的患者。三、原发可切除GIST的治疗（一）手术治疗原则手术是原发局限性GIST的唯一治愈手段，手术原则为：1.R0切除：Ⅰ级推荐，1A类证据。完整切除肿瘤，保证切缘阴性，避免肿瘤破裂，GIST通常呈膨胀性生长，包膜完整，切缘距离1~2cm即可，无需常规扩大切除。2.淋巴结清扫：Ⅰ级推荐，1A类证据。除儿童型GIST、SDH缺陷型GIST外，不推荐常规行淋巴结清扫，此类患者淋巴结转移率不足5%，常规清扫不改善预后。3.手术方式选择：对于直径≤5cm、边界清楚、位置适宜的胃GIST，优先选择腹腔镜手术，Ⅰ级推荐，1A类证据，与开腹手术相比，术中出血少、术后恢复快，复发率和总生存率无差异；低位直肠GIST若肿瘤距离肛缘＜5cm，直接手术可能无法保肛，可先行术前TKI治疗，待肿瘤缩小后再行手术，提高保肛率，Ⅱ级推荐，2A类证据；十二指肠GIST需根据肿瘤部位、大小选择局部切除、胰十二指肠切除术，尽可能保留器官功能；小肠GIST推荐行节段肠切除+吻合，切缘距离肿瘤≥3cm即可。4.活检原则：术前不推荐常规活检，仅适用于：肿瘤体积大、侵犯周围器官、预计无法R0切除，或需要术前TKI治疗降期的患者，活检需避免肿瘤破裂，可选择EUS-FNA或经皮穿刺活检，活检后需尽快启动TKI治疗。（二）术前TKI治疗（新辅助治疗）1.适应证：Ⅱ级推荐，2A类证据，适用于：肿瘤体积较大（胃GIST＞10cm，小肠GIST＞8cm），直接手术风险高、易发生肿瘤破裂；肿瘤位于特殊部位（食管胃结合部、十二指肠、低位直肠），直接手术需切除重要器官、无法保留功能；肿瘤侵犯周围器官，需联合多器官切除，手术创伤大、并发症发生率高。2.方案选择：未行基因检测者，推荐伊马替尼400mg/d作为初始治疗，Ⅰ级推荐，1A类证据；已行基因检测者，根据突变状态选择：KIT外显子11突变予伊马替尼400mg/d，KIT外显子9突变予伊马替尼600~800mg/d，PDGFRAD842V突变予阿伐替尼300mg/d，Ⅱ级推荐，2A类证据。3.治疗时长与疗效评估：每2~3个月行增强CT评估疗效，达到最大缓解后即可考虑手术，通常治疗时长为6~12个月，避免因治疗时间过长出现继发耐药。治疗期间若出现肿瘤进展，需评估手术可能性，可切除者及时手术，不可切除者按晚期GIST调整治疗方案。（三）术后辅助TKI治疗1.适应证：极低危、低危患者：术后无需辅助治疗，Ⅰ级推荐，1A类证据；中危患者：推荐辅助治疗1年，Ⅰ级推荐，1A类证据，其中非胃来源中危患者可延长至3年，Ⅱ级推荐，2A类证据；高危患者：推荐辅助治疗3年，Ⅰ级推荐，1A类证据，若存在肿瘤破裂、核分裂象＞10/50HPF等高复发风险因素，可延长至5年，Ⅱ级推荐，2A类证据；术前接受TKI治疗的患者：术后辅助治疗总时长（含术前治疗时间）需达到对应危险度分级的推荐时长。2.方案选择：KIT/PDGFRA突变型GIST：伊马替尼400mg/d，KIT外显子9突变患者可予600mg/d，Ⅰ级推荐，1A类证据；PDGFRAD842V突变患者：伊马替尼辅助治疗获益有限，推荐定期随访，Ⅱ级推荐，2A类证据，或予阿伐替尼辅助治疗（Ⅲ级推荐，3类证据，目前循证证据有限）；野生型GIST：SDH缺陷型、BRAF突变型GIST伊马替尼辅助治疗获益不明确，推荐定期随访，Ⅱ级推荐，2A类证据。3.不良反应管理：伊马替尼常见不良反应包括水肿、恶心、乏力、皮疹、白细胞减少、血小板减少，多为1~2级，经对症处理后可缓解，若出现3级及以上不良反应，可予暂停用药、减量至300mg/d，待不良反应恢复后逐步恢复剂量。（四）术后随访1.极低危、低危患者：术后每6个月复查腹部增强CT，持续5年，5年后每年复查1次，Ⅰ级推荐，1A类证据；2.中危、高危患者：术后前3年每3个月复查腹部增强CT，第4~5年每6个月复查1次，5年后每年复查1次，Ⅰ级推荐，1A类证据；3.直肠GIST患者需增加盆腔MRI检查，肺转移风险较高者需每年复查胸部CT。四、复发/转移性GIST的治疗（一）一线治疗1.伊马替尼：Ⅰ级推荐，1A类证据。标准剂量400mg/d，KIT外显子9突变患者推荐初始剂量600~800mg/d，中位无进展生存期（PFS）为20~24个月，5年总生存率（OS）约50%~60%。2.剂量调整：治疗期间若出现疾病进展，首先评估患者依从性，排除自行减药、漏服情况，若为局限性进展，可考虑手术切除进展病灶，术后继续伊马替尼治疗；若为广泛进展，可将伊马替尼加量至600~800mg/d，约1/3患者可再次获得疾病控制，中位PFS约3~5个月，Ⅱ级推荐，2A类证据。3.PDGFRAD842V突变患者：阿伐替尼300mg/d作为一线治疗，Ⅰ级推荐，1A类证据，客观缓解率（ORR）可达80%以上，中位PFS超过24个月，显著优于伊马替尼。（二）二线治疗伊马替尼治疗失败后，二线治疗首选舒尼替尼，Ⅰ级推荐，1A类证据。推荐方案为37.5mg/d连续服用，或50mg/d服用4周、停药2周，中位PFS为5~6个月，中位OS约16~18个月。舒尼替尼常见不良反应包括高血压、手足综合征、甲状腺功能减退、蛋白尿，需定期监测血压、甲状腺功能、尿常规，3级及以上不良反应需暂停用药、减量至25mg/d。（三）三线治疗舒尼替尼治疗失败后，三线治疗首选瑞戈非尼，Ⅰ级推荐，1A类证据。推荐方案为160mg/d服用3周、停药1周，中位PFS为4.8个月，中位OS约15个月。瑞戈非尼常见不良反应包括手足综合征、腹泻、高血压、肝功能异常，需密切监测肝功能，出现3级及以上不良反应需调整剂量至120mg/d或80mg/d。（四）四线及后线治疗1.瑞派替尼：Ⅰ级推荐，1A类证据。广谱KIT/PDGFRA抑制剂，可抑制多种KIT继发耐药突变（包括外显子13、14、17、18突变），推荐剂量150mg/d，中位PFS为6.3个月，中位OS为15.1个月，显著优于安慰剂组，是目前四线治疗的标准方案。2.阿伐替尼：Ⅱ级推荐，2A类证据。除PDGFRAD842V突变外，对于KIT外显子17突变的患者，阿伐替尼300mg/d也具有较好的抗肿瘤活性，ORR约为25%。3.塞瑞替尼：Ⅱ级推荐，2B类证据。对于KIT外显子11+17突变的患者，塞瑞替尼联合伊马替尼可获得一定的疾病控制率，目前仍需更多临床数据支持。4.临床试验：Ⅰ级推荐，1A类证据。所有四线及以上治疗失败的患者，均优先推荐参加临床试验，包括新型TKI、免疫治疗、抗体偶联药物等相关研究。（五）局部治疗复发/转移性GIST全身治疗有效的前提下，可联合局部治疗控制局部病灶：1.手术治疗：Ⅱ级推荐，2A类证据。适用于全身治疗后疾病稳定、转移灶局限（如肝脏寡转移、腹膜局限转移），可完整切除所有病灶的患者，术后继续原TKI治疗，可延长生存时间。2.消融治疗：Ⅱ级推荐，2A类证据。包括射频消融、微波消融，适用于肝脏转移灶直径＜3cm、数目＜3个的患者，创伤小，可有效控制局部病灶。3.栓塞治疗：Ⅱ级推荐，2B类证据。经导管动脉栓塞（TAE）或经导管动脉化疗栓塞（TACE）适用于肝脏转移瘤出血、无法手术切除的肝脏多发转移患者，可缓解症状、控制病灶进展。4.放疗：Ⅲ级推荐，2B类证据。适用于骨转移引起的骨痛、病理性骨折风险、脊髓压迫，以及脑转移患者的局部姑息治疗，可缓解症状、提高生活质量。五、特殊类型GIST的诊疗（一）SDH缺陷型GIST占所有GIST的5%~10%，多发生于儿童和青少年，女性多见，好发于胃，免疫组化显示CD117、DOG1阳性，SDHB表达缺失，无KIT/PDGFRA突变，生物学行为偏惰性，但易发生淋巴结转移和远处转移，对伊马替尼、舒尼替尼等TKI敏感度较低。治疗上，原发可切除患者需行淋巴结清扫，术后辅助TKI治疗获益不明确，建议密切随访；晚期患者可选择舒尼替尼、瑞派替尼治疗，或参加临床试验，Ⅱ级推荐，2A类证据。（二）NF1相关GIST占所有GIST的1%~2%，患者存在NF1胚系突变，多发生于小肠